2015執(zhí)業(yè)藥師藥物化學(xué)考點(diǎn)：苯二氮革類

更新時間：2015-05-08 09:01:25 來源：|0

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　　苯并二氮革鎮(zhèn)靜催眠藥物是一類作用于GABA(γ-氨基丁酸，γ-Amino Butyric Acid)受體的藥物，其分子中含有1，4-苯并二氮革的化學(xué)結(jié)構(gòu)片段。

　　1.苯二氮董類的構(gòu)效關(guān)系

　　(1)3位引入羥基降低其毒性在苯并二氮革鎮(zhèn)靜催眠藥物的3位上引入羥基可以增加其分子的極性，易于與葡糖醛酸結(jié)合排出體外，3位羥基衍生物多保持原有藥物的活性，在臨床較原藥更加安全。

　　(2)7位有吸電子基團(tuán)可增加活性1，4-苯二氮革A環(huán)上的取代基的性質(zhì)對生物活性影響較大。當(dāng)7位引入吸電子取代基時，藥物活性明顯增強(qiáng)，吸電子越強(qiáng)，作用越強(qiáng)，其次序?yàn)镹02>Br>CF3> C1。

　　(3)5位取代基對活性的影響5位上的苯環(huán)取代是產(chǎn)生藥效的重要基團(tuán)之一，無苯基取代的化合物沒有鎮(zhèn)靜催眠活性。5位苯環(huán)的2’位引入體積小的吸電子基團(tuán)(如F、Cl)可使活性增強(qiáng)。如氟西泮(Flurazepam，氟安定)和氟地西泮(Fludiazepam)等。

　　(4)1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性為增加該類藥物對代謝的穩(wěn)定性，在1，4一苯二氮革的1，2位拼上三唑環(huán)，不僅可使代謝穩(wěn)定性增加，而且提高了與受體的親和力，活性顯著增加。

　　(5)4，5位拼入含氧的嘿唑環(huán)可增加藥物的穩(wěn)定性4，5位雙鍵是重要的藥效團(tuán)，雙鍵飽和時可導(dǎo)致活性降低。

　　(6)生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用將苯二氮革的苯環(huán)用生物電子等排體如噻吩等雜環(huán)置換時，仍保留較好的生理活性。

　　(7)1位取代基對活性的影響。

　　2.苯二氮革類的理化性質(zhì)

　　苯二氮革類鎮(zhèn)靜催眠藥結(jié)構(gòu)中具有1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)，這是引起該類藥物不穩(wěn)定、作用時間短的原因。

　　3.苯二氮革類藥物的代謝

　　苯二氮革類藥物代謝主要在肝臟進(jìn)行，其中主要進(jìn)行的代謝反應(yīng)有N上去烴基、氮氧化合物還原、芳烴和烷烴的羥基化等官能團(tuán)化反應(yīng)。其中，N一烴基和C-3位上羥基化可得到活性的代謝物。羥基代謝物與葡糖醛酸結(jié)合排出體外。

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