腫瘤的生長方式和擴散

　　1.腫瘤生長的生物學

　　具有局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的特點，并且是惡性腫瘤致人死亡的主要原因。

　　1.腫瘤是由一個轉(zhuǎn)化細胞不斷增生繁衍形成的

　　一個典型的惡性腫瘤的自然生長史可以分為幾個階段：

　　一個細胞的惡性轉(zhuǎn)化→轉(zhuǎn)化細胞的克隆性增生→局部浸潤→遠處轉(zhuǎn)移

　　在此過程中，惡性轉(zhuǎn)化細胞的內(nèi)在特點(如腫瘤的生長分數(shù))和宿主對腫瘤細胞及其產(chǎn)物的反應(如腫瘤血管形成)共同影響腫瘤的生長和演進。

　　(l)腫瘤生長的動力學。腫瘤的生長速度與以下三個因素有關(guān)：

　　1)腫瘤細胞倍增時間：腫瘤群體的細胞周期也分為G0、G1、S、G2和M期。多數(shù)惡性腫瘤細胞的倍增時間并不比正常細胞更快，而是與正常細胞相似或比正常細胞更慢。

　　2)生長分數(shù)：指腫瘤細胞群體中處于增殖階段(S期+G2期)的細胞的比例。惡性轉(zhuǎn)化初期，生長分數(shù)較高，但是隨著腫瘤的持續(xù)增長，多數(shù)腫瘤細胞處于G0期，即使是生長迅速的腫瘤生長分數(shù)也只有20%。

　　3)瘤細胞的生長與丟失：營養(yǎng)供應不足、壞死脫落、機體抗腫瘤反應等因素會使腫瘤細胞丟失，腫瘤細胞的生成與丟失共同影響著腫瘤能否進行性長大及其長大速度。

　　腫瘤的生長速度決定于生長分數(shù)和腫瘤細胞的生成與丟失之比，而與倍增時間關(guān)系不大。目前化療藥物幾乎均針對處于增殖期細胞。因此生長分數(shù)高的腫瘤(如高度惡性淋巴瘤)對于化療特別敏感。常見的實體瘤(如結(jié)腸癌)生長分數(shù)低，故對化療不敏感。

　　(2)腫瘤血管形成。誘導血管的生成能力是惡性腫瘤的生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。腫瘤細胞本身和浸潤到腫瘤組織內(nèi)及其周圍的炎細胞(主要是巨噬細胞)能產(chǎn)生一類血管生成因子，如血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)。這些血管生成因子促進血管內(nèi)皮細胞分裂和毛細血管出芽生長。新生的毛細血管既為腫瘤生長提供營養(yǎng)，又為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了有利條件。

　　(3)腫瘤的演進和異質(zhì)化。惡性腫瘤在生長過程中變得越來越有侵襲性的現(xiàn)象稱為腫瘤的演進，包括生長加快、浸潤周圍組織和遠處轉(zhuǎn)移等。這些生物學現(xiàn)象的出現(xiàn)與腫瘤的異質(zhì)化有關(guān)。腫瘤的異質(zhì)化是指一個克隆來源的腫瘤細胞在生長過程中形成在侵襲能力、生長速度、對激素的反應、對抗癌藥的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過程。由于這些不同，腫瘤在生長過程中得以保留那些適應存活、生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的亞克隆。

　　2.腫瘤的生長方式：腫瘤可以呈膨脹性生長、外生性生長和浸潤性生長。

　　1)膨脹性生長：是大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)的生長方式，腫瘤生長緩慢，不侵襲周圍組織，往往呈結(jié)節(jié)狀，有完整的包膜，與周圍組織分界明顯，對周圍的器官、組織主要是擠壓或阻塞的作用。一般均不明顯破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。因為其與周圍組織分界清楚，手術(shù)容易摘除，摘除后不易復發(fā)。

　　2)外生性生長：發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官(如消化道、泌尿生殖道)表面的腫瘤，常向表面生長，形成突起的乳頭狀、息肉狀、菜花狀的腫物，良性、惡性腫瘤都可呈外生性生長。但惡性腫瘤在外生性生長的同時，其基底部也呈浸潤性生長，且外生性生長的惡性腫瘤由于生長迅速、血供不足，容易發(fā)生壞死脫落而形成底部高低不平、邊緣隆起的惡性潰瘍。

　　3)浸潤性生長：為大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式。由于腫瘤生長迅速，侵入周圍組織間隙、淋巴管、血管，如樹根之長入泥土，浸潤并破壞周圍組織，腫瘤往往沒有包膜或包膜不完整，與周圍組織分界不明顯。臨床觸診時，腫瘤固定不活動，手術(shù)切除這種腫瘤時，為防止復發(fā)，切除范圍應該比肉眼所見范圍大，因為這些部位也可能有腫瘤細胞的浸潤。

　　3.腫瘤的擴散

　　是惡性腫瘤的主要特征。具有浸潤性生長的惡性腫瘤，不僅可以在原發(fā)部位生長、蔓延(直接蔓延)，而且可以通過各種途徑擴散到身體其他部位(轉(zhuǎn)移)。

　　(1)直接蔓延：瘤細胞沿組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束浸潤，破壞臨近正常組織、器官，并繼續(xù)生長，稱為直接蔓延。例如晚期子宮頸癌可蔓延至直腸和膀胱，晚期乳腺癌可以穿過胸肌和胸腔甚至達肺。

　　(2)轉(zhuǎn)移：瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管、體腔，遷移到他處而繼續(xù)生長，形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤，這個過程稱為轉(zhuǎn)移。良性腫瘤不轉(zhuǎn)移，只有惡性腫瘤才轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移途徑有以下幾種：

　　1)淋巴道轉(zhuǎn)移：上皮組織的惡性腫瘤多經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移;

　　2)血道轉(zhuǎn)移：各種惡性腫瘤均可發(fā)生，尤多見于肉癌、腎癌、肝癌、甲狀腺濾泡性癌及絨毛膜癌;

　　3)種植性轉(zhuǎn)移：常見于腹腔器官的癌瘤。

　　4.惡性腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移機制

　　(l)局部浸潤

　　浸潤能力強的瘤細胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤內(nèi)血管形成對腫瘤的局部浸潤都起重要作用。局部浸潤的步驟：

　　1)由細胞粘附分子介導的腫瘤細胞之間的粘附力減少;

　　2)瘤細胞與基底膜緊密附著;

　　3)細胞外基質(zhì)降解。在癌細胞和基底膜緊密接觸4～8小時后，細胞外基質(zhì)的主要成分如LN、FN、蛋白多糖和膠原纖維可被癌細胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損。

　　4)癌細胞以阿米巴運動通過溶解的基底膜缺損處。癌細胞穿過基底膜后重復上述步驟溶解間質(zhì)性的結(jié)締組織，在間質(zhì)中移動。到達血管壁時，再以同樣的方式穿過血管的基底膜進入血管。

　　(2)血行播散

　　單個癌細胞進入血管后，一般絕大多數(shù)被機體的免疫細胞所消滅，但被血小板凝集成團的瘤細胞團則不易被消滅，可以通過上述途徑穿過血管內(nèi)皮和基底膜，形成新的轉(zhuǎn)移灶。

　　轉(zhuǎn)移的發(fā)生并不是隨機的，而是具有明顯的器官傾向性。血行轉(zhuǎn)移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性，如肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦，甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨，乳腺癌常轉(zhuǎn)移到肝、肺、骨。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不清楚，可能是這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進入血循環(huán)的癌細胞表面的粘附分子特異性結(jié)合的配體，或由于這些器官能夠釋放吸引癌細胞的化學物質(zhì)。