兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版(兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤)
一、概述
神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma,NB)是嬰幼兒最常見(jiàn)的顱外實(shí)體腫瘤,占兒童惡性腫瘤的8%~10%。NB是一組臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異很大的疾病,從腫瘤播散、轉(zhuǎn)移、患兒死亡,到腫瘤發(fā)展成熟為良性的節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤或自發(fā)消退等不同臨床轉(zhuǎn)歸。NB來(lái)源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,
故凡有胚胎性交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的部位,都可發(fā)生腫瘤。腎上腺是最常見(jiàn)的原發(fā)部位,其次是腹部交感神經(jīng)節(jié)、胸部交感神經(jīng)節(jié)、頸部交感神經(jīng)節(jié)和盆腔交感神經(jīng)節(jié),約1%的病人未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤。NB可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、骨髓、骨骼、硬腦膜、眼眶、肝臟和皮膚,少數(shù)情況下也會(huì)轉(zhuǎn)移至肺部和顱內(nèi)。
兒童NB治療難度大、單一的治療預(yù)后差,臨床需要包括外科、內(nèi)科、放療科、移植科以及影像科、病理科、營(yíng)養(yǎng)科、心理科、疼痛科等多學(xué)科的聯(lián)合診療模式,才能規(guī)范NB的診治。
二、適用范圍
經(jīng)腫瘤組織病理學(xué)確診,或經(jīng)影像、骨髓、尿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物等檢查確診的兒童NB。
三、NB診斷
(一)臨床表現(xiàn)
根據(jù)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤灶的部位及范圍,臨床表現(xiàn)有所不同。局限性腫瘤患者可無(wú)癥狀,腫瘤晚期的兒童在就診時(shí)一般狀況差,通常有全身癥狀。
1.一般癥狀:不規(guī)則發(fā)熱、乏力、消瘦、納差、貧血、骨痛、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉等;
2.腫瘤壓迫的癥狀:腹部腫瘤可表現(xiàn)為腹部疼痛或脹滿感,腹部腫塊,甚至腸梗阻、便秘、排尿困難等;胸部腫瘤可表現(xiàn)咳嗽、喘憋、呼吸困難等;
頸部腫瘤可出現(xiàn)Horner綜合征(病灶同側(cè)上瞼下垂、瞳孔縮小和無(wú)汗癥)、一側(cè)上肢疼痛、活動(dòng)及感覺(jué)異常等;椎旁腫瘤經(jīng)神經(jīng)孔侵犯椎管,引起硬膜外脊髓壓迫從而出現(xiàn)疼痛、運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)障礙、大便失禁和(或)尿潴留;
3.腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移瘤的癥狀:NB常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為骨髓、骨骼、肝、皮膚和淋巴結(jié)。腫瘤轉(zhuǎn)移至骨和骨髓可表現(xiàn)肢體疼痛、跛行。腫瘤浸潤(rùn)眶周骨可引起特征性的眶周瘀斑(浣熊眼)、眼球突出。腫瘤擴(kuò)散至皮膚表現(xiàn)為可觸及的無(wú)痛性皮下結(jié)節(jié),可遍及全身;
4.兒茶酚胺代謝率增高的癥狀:包括發(fā)作性多汗、興奮、心悸、面部潮紅、蒼白、頭痛、高血壓及心動(dòng)過(guò)速等;
5.其他原因不能解釋的分泌性腹瀉:是一種副腫瘤綜合征,腫瘤分泌血管活性腸肽(vasoactiveintestinal polypeptide,VIP)而表現(xiàn)頑固腹瀉;
6.有些病例合并眼陣攣-肌陣攣綜合征:是一種副腫瘤綜合征,發(fā)生于1%~3%的NB兒童。表現(xiàn)為快速的舞蹈樣眼球運(yùn)動(dòng),累及肢體或軀干的肌陣攣,和(或)共濟(jì)失調(diào)。
(二)實(shí)驗(yàn)室檢查。
1.病理組織學(xué)檢查:腫塊切除、切開(kāi)活檢或穿刺活檢病理檢查。
(1)基本組織學(xué)類型:包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma,NB)、節(jié)細(xì)胞性神經(jīng)母細(xì)胞瘤(ganglioneuroblastoma,GNB)、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤(ganglioneuroma,GN)三個(gè)基本組織學(xué)類型。
(2)Shimada分類:新修訂的神經(jīng)母細(xì)胞瘤病理學(xué)國(guó)際分類方案中,將神經(jīng)母細(xì)胞瘤分為4個(gè)組織病理類型,即NB(雪旺氏基質(zhì)貧乏型)、GNB混雜型(雪旺氏基質(zhì)豐富型)、GN(雪旺氏基質(zhì)為主型)成熟型、GNB結(jié)節(jié)型(包括雪旺氏基質(zhì)貧乏型和雪旺氏基質(zhì)豐富型)。前三型代表了神經(jīng)母細(xì)胞瘤的成熟過(guò)程,最后一型為多克隆型。
(3)預(yù)后分級(jí):
①預(yù)后良好組(FH)包括:年齡<1.5歲,弱分化或分化中的NB,核分裂核碎裂指數(shù)(MKI)為低或中;年齡1.5~5歲,分化中的NB,MKI低;GNB混雜型;GN;
②預(yù)后不良組(UFH)包括:NB,MKI高;NB,MKI為中,年齡1.5~5歲;未分化或分化差型NB,年齡1.5~5歲;所有>5歲的NB;GNB結(jié)節(jié)型;
③核分裂核碎裂指數(shù)(MKI):低
2.腫瘤的生物學(xué)標(biāo)記
(1)尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物(VMA/HVA):最常見(jiàn)的是VMA增高,少數(shù)病例HVA增高,或兩者均增高。尿VMA可協(xié)助診斷神經(jīng)母細(xì)胞瘤,并用以檢測(cè)對(duì)治療的反應(yīng);
(2)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE):血清NSE也是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的重要標(biāo)志物之一,但并不特異;
(3)其他:血乳酸脫氫酶(LDH)是一種非特異腫瘤標(biāo)志物,對(duì)預(yù)后有判斷價(jià)值。晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒常有血清鐵蛋白(SF)增高,經(jīng)治療達(dá)臨床緩解時(shí)SF可下降至正常。
3.骨髓檢查
(1)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué):骨髓穿刺可見(jiàn)瘤細(xì)胞集結(jié)成團(tuán),形似菊花環(huán)。但如瘤細(xì)胞少而分散,則不易辨認(rèn)。檢測(cè)時(shí)建議選擇2個(gè)不同的位置穿刺,以最大限度獲得骨髓是否受累依據(jù);
(2)骨髓活檢:一般在髂后上嵴進(jìn)行,以進(jìn)一步明確骨髓是否受累。
4.影像學(xué)檢查
(1)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤灶的B超、CT或MR平掃或增強(qiáng)檢查,確定腫瘤的位置、周圍組織受累程度,以及腫瘤轉(zhuǎn)移的情況;
(2)同位素骨掃描:檢測(cè)有無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移至骨骼;
(3)¹²³I-MIBG掃描:
¹²³I-MIBG掃描在骨骼評(píng)估方面優(yōu)于锝掃描,其檢測(cè)轉(zhuǎn)移性病灶的敏感性和特異性更高(有條件的單位可行¹²³I-MIBG檢查)。
5.臟器功能檢查
(1)血常規(guī)檢查:血常規(guī)可表現(xiàn)貧血,少數(shù)患兒表現(xiàn)血小板減少。晚期、廣泛轉(zhuǎn)移的患者C反應(yīng)蛋白往往升高;
(2)血生化檢查:肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、電解質(zhì)是必查項(xiàng)目。腫瘤負(fù)荷大的患者可出現(xiàn)血尿酸及LDH水平增高;
(3)凝血功能:包括PT、APTT、FIB、D-二聚體等,部分NB患兒會(huì)出現(xiàn)FIB的降低及D-二聚體升高;
(4)心電圖、心臟彩超:了解心功能、心率/心律情況;
(5)聽(tīng)力檢查:鉑類化療藥物對(duì)兒童聽(tīng)力有一定影響,(建議在有檢測(cè)條件的單位進(jìn)行檢查)。
6.遺傳學(xué)檢查
(1)染色體數(shù)量和質(zhì)量異常,包括1p、3p、4p或11q缺失;1q、2p或17q獲得等(此處非必選,各地可選做1p和11q);
(2)N-Myc基因檢查:目標(biāo)基因拷貝數(shù)等于2號(hào)染色體拷貝數(shù),即≤2為陰性;拷貝數(shù)為3~9為獲得;拷貝數(shù)為2號(hào)染色體的5倍或以上,即≥10為擴(kuò)增。FISH方法檢測(cè)腫瘤組織N-Myc基因、1p和11q等。有骨髓轉(zhuǎn)移的病人,也可選擇骨髓組織進(jìn)行上述基因檢測(cè);
(3)腫瘤組織DNA倍數(shù):有條件的單位可以檢測(cè),建議在1歲以下的患兒中開(kāi)展。
7.MRD檢測(cè)及監(jiān)測(cè)
有條件的單位,可做GD2的免疫細(xì)胞學(xué),應(yīng)用PCR方法檢測(cè)外周血和(或)骨髓PHOX2B等標(biāo)志物以了解腫瘤負(fù)荷情況,也可以應(yīng)用流式細(xì)胞儀進(jìn)行骨髓MRD監(jiān)測(cè)。
(三)兒童NB的診斷標(biāo)準(zhǔn)
具有上述典型的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn),確診神經(jīng)母細(xì)胞瘤需滿足以下條件之一:
1.常規(guī)HE切片,光鏡下觀察能夠明確診斷NB的病例加上或不加上免疫組織化學(xué)染色、電鏡檢查。
2.骨髓涂片或活檢顯示特征性神經(jīng)母細(xì)胞,同時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒有尿液(或血清)兒茶酚胺或其代謝物水平同步明顯升高(建議僅限于少數(shù)病情重,不能承受活檢手術(shù)者)。在病人情況容許的條件下,最好做腫瘤組織病理活檢,并進(jìn)行病理分型。單純骨髓活檢診斷是不能進(jìn)行病理分型。
(四)鑒別診斷
以腹部腫塊為主要癥狀的,需與其他腹部腫瘤相鑒別,如腎母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞腫瘤等。以發(fā)熱、腹痛、右上腹腫塊就診的,需與肝母細(xì)胞瘤、肝膿腫、肝癌鑒別。病變位于胸部、縱膈時(shí),應(yīng)與淋巴瘤、生殖細(xì)胞腫瘤鑒別。
以發(fā)熱、骨痛、全身癥狀為主訴者,則需與風(fēng)濕熱、急性白血病、骨髓炎相鑒別。骨髓轉(zhuǎn)移必須與以下腫瘤骨髓受累相鑒別,如淋巴瘤、小細(xì)胞骨肉瘤、尤文肉瘤家族腫瘤、橫紋肌肉瘤。
(五)臨床治療反應(yīng)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)及方法
治療中腫瘤病灶的監(jiān)測(cè)和評(píng)估
1.每2療程復(fù)查受累部位的影像學(xué)(B超、增強(qiáng)CT或MRI);
2.有骨髓侵犯者,每2療程復(fù)查骨髓常規(guī)、MRD;
3.每2療程復(fù)查血NSE、LDH、尿VMA/HVA;
4.每3月復(fù)查頭顱MRI;
5.骨骼侵犯者間隔6個(gè)月后復(fù)查骨掃描;
6.?;熐靶?sup1;²³I-MIBG掃描。
四、臨床危險(xiǎn)度分層
(一)神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)臨床分期(見(jiàn)附表1)
(InternationalNeuroblastomaStagingSystem,INSS)
(二)影像學(xué)定義的危險(xiǎn)因素(Image-DefinedRisk Factors,IDRFs)
1.單側(cè)腫瘤延伸到兩個(gè)體腔:頸部到胸腔,胸腔到腹腔,腹腔到盆腔;
2.頸部:腫瘤包繞頸動(dòng)脈、和(或)椎動(dòng)脈、和(或)頸內(nèi)靜脈;腫瘤蔓延到顱底;腫瘤壓迫氣管;
3.頸胸連接處:腫瘤包繞臂叢神經(jīng)根;腫瘤包繞鎖骨下血管、和(或)椎動(dòng)脈、和(或)頸動(dòng)脈;腫瘤壓迫氣管;
4.胸部:腫瘤包繞主動(dòng)脈和(或)主支;腫瘤壓迫氣管和(或)主支氣管;低位后縱膈腫瘤,侵犯T9和T12肋椎連接處;明顯的胸膜浸潤(rùn),有或無(wú)腫瘤細(xì)胞;
5.胸腹連接處:腫瘤包繞主動(dòng)脈和(或)腔靜脈;
6.腹部和盆腔:腫瘤浸潤(rùn)肝門和(或)肝十二指腸韌帶;腫瘤在腸系膜根部包繞腸系膜上動(dòng)脈;腫瘤包繞腹腔干和(或)腸系膜上動(dòng)脈起始部;腫瘤侵犯一側(cè)或雙側(cè)腎蒂;腫瘤包繞腹主動(dòng)脈和(或)下腔靜脈;腫瘤包繞髂血管;盆腔腫瘤越過(guò)坐骨切跡;腹水,有或無(wú)腫瘤細(xì)胞;
7.啞鈴狀腫瘤伴有脊髓壓迫癥狀,椎管內(nèi)腫瘤擴(kuò)展導(dǎo)致超過(guò)三分之一的椎管被侵犯,軟腦膜間隙被閉塞,或脊髓MRI信號(hào)異常;
8.臨近器官/組織受累:包括心包、膈肌、腎臟、肝、十二指腸、胰腺阻塞、腸系膜和其他內(nèi)臟侵犯。
(三)神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)危險(xiǎn)度分期系統(tǒng)
(InternationalNeuroblastomaRiskGroupStaging System,INRGSS)(見(jiàn)附表2)
(四)神經(jīng)母細(xì)胞瘤國(guó)際委員會(huì)危險(xiǎn)度分組(見(jiàn)附表3)
五、治療
目前國(guó)際上兒童NB的治療原則相似,該規(guī)范的治療原則和細(xì)則重點(diǎn)參考?xì)W洲NB方案、COG方案和CCCG-NB方案,提供的以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。部分病
人可結(jié)合所在醫(yī)院實(shí)際情況適當(dāng)改良。在一些特殊治療,例如自體干細(xì)胞移植和維甲酸維持等治療時(shí),建議重點(diǎn)參考CCCG兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療老師共識(shí)(中華小兒外科雜志2015年1月第36卷第1期)的相關(guān)細(xì)則。
(一)手術(shù)治療
術(shù)前需矯正貧血及代謝紊亂,約5%患兒并發(fā)高血壓,亦需控制。如果存在IDRFs中的一項(xiàng)或多項(xiàng)應(yīng)推遲手術(shù),通過(guò)化療降低手術(shù)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性后再手術(shù)治療。
整體切除原發(fā)瘤灶及區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是最好的治療方法,如果手術(shù)并發(fā)癥不可以接受,則行部分切除,殘留部分通過(guò)放化療繼續(xù)治療。通過(guò)化療使轉(zhuǎn)移瘤灶局限,可行手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤灶,比如肝或肺孤立病灶,頸部轉(zhuǎn)移灶可行廣泛淋巴結(jié)清掃術(shù)。
(二)放射治療
NB對(duì)放療敏感,所有高危組患兒均需在強(qiáng)化療結(jié)束后接受原發(fā)腫瘤部位、持續(xù)存在的轉(zhuǎn)移灶的放療。緊急放射治療僅在具有威脅生命和器官的癥狀并且對(duì)化療沒(méi)有反應(yīng)的情況下進(jìn)行。
如出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀者對(duì)化療無(wú)效或者手術(shù)無(wú)法改善癥狀的情況下,也可以進(jìn)行緊急放療。晚期患者或骨骼已經(jīng)受到癌細(xì)胞破壞的NB兒童,局部放療暫時(shí)控制腫瘤可減輕疼痛。中危組患兒年齡大于18個(gè)月,L2期伴有預(yù)后不良病理類型者原發(fā)灶需要局部放療。注:發(fā)瘤灶放療劑量:20~25Gy,采用分次照射,單次劑量因患兒年齡而異,最高不超過(guò)180cGy。轉(zhuǎn)移灶放療劑量:不超過(guò)20Gy。
(三)系統(tǒng)化療
1.初次化療前準(zhǔn)備
(1)病史需包括:過(guò)去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有關(guān)接觸有害理化因素的生活社會(huì)環(huán)境;
(2)??企w檢:如原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移灶的體征;皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結(jié)大小;神經(jīng)系統(tǒng)體征;心率、呼吸、血壓、身長(zhǎng)、體重、體表面積;
(3)實(shí)驗(yàn)室檢查:腫瘤病理(如果病理診斷病例)、血常規(guī)+CRP(輸血前)、骨髓檢查、腫瘤組織(或骨髓)FISH檢測(cè)、尿VMA/HVA、NSE;血液生化檢查、輸血前相關(guān)傳染病篩查、凝血功能、心電圖、心臟彩超、聽(tīng)力;
(4)影像學(xué)檢查:原發(fā)瘤灶、轉(zhuǎn)移瘤灶影像學(xué)(B超、增強(qiáng)CT或MRI);骨掃描;頭顱MRI;
¹²³I-MIBG(酌情);PET-CT(酌情);
(5)其他:對(duì)患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評(píng)估,積極改善機(jī)體狀況,酌情輸紅細(xì)胞、血小板及其他支持治療?;熐靶蠵ICC置管或植入輸液港。積極清除感染灶和潛伏感染灶,如齲齒等。病情解釋及心理疏導(dǎo)。疼痛評(píng)估及干預(yù)等。
2.化療方案
(1)低、中危組治療:CBVP和CADO,每21天1療程,具體藥物見(jiàn)以下:
①CBVP方案:卡鉑200mg/(m²·d)[年齡≤12月,6.6mg/(kg·d)],靜脈滴注,第1~3天;依托泊苷150mg/(m²·d)[年齡≤12月,5mg/(kg·d)],靜脈滴注,第1~3天;
②CADO方案:長(zhǎng)春新堿1.5mg/(m²·次)[年齡≤12月,0.5mg/(kg·次)],靜脈推注,第1天、第15天;阿霉素25mg/(m²·d)[年齡≤12月,1mg/(kg·d)],靜脈滴注6小時(shí),第1~2天;環(huán)磷酰胺750mg/(m²·d)[年齡≤12月,30mg/(kg·d)]靜脈滴注1小時(shí),第1~2天;美司鈉300mg/m²,靜脈滴注CTX0、4、8小時(shí),第1~2天;注:上述方案實(shí)施期間需要進(jìn)行水化、堿化。
③未行腫瘤切除的患者,術(shù)前化療2~3療程,可行手術(shù)切除,術(shù)后根據(jù)殘留病灶情況酌情給予2~3療程化療。已經(jīng)于病初行腫瘤完全切除患者,低危組給予2~4療程化療,中危組給予4~6療程化療。注:中低危組的小嬰兒(年齡≤6個(gè)月)化療劑量酌情減為總劑量的50%~75%。
(2)高危組化療方案:CAV和CVP方案,每21天1療程,具體藥物見(jiàn)下:
①CAV方案:長(zhǎng)春新堿1.5mg/(m²·天)(Max2mg/天),靜脈滴注半小時(shí),第1天;阿霉素25mg/(m²·天),靜脈滴注12小時(shí),第1~2天;環(huán)磷酰胺1.5g/(m²·天),靜脈滴注6小時(shí),第1~2天;美司鈉400mg/(m²·天),靜脈滴注CTX0、3、6、9小時(shí),第1~2天;注:上述方案實(shí)施期間需要進(jìn)行水化、堿化
②CVP方案:順鉑50mg/(m²·天),靜脈滴注,第1~4天;依托泊苷200mg/(m²·天),靜脈滴注,第1~3天;注:上述方案實(shí)施期間需要進(jìn)行水化、鎂化。順鉑前給予甘露醇靜脈滴注。注:高危組體重小于12公斤患兒,化療劑量減為總劑量的66%~75%。
③高危組化療順序如下:CAV-CAV-CVP-CAV-CVPCAV-CVP。病初未行手術(shù)切除患者,可于化療3~4療程后,腫瘤標(biāo)記物下降,骨髓轉(zhuǎn)陰,轉(zhuǎn)移灶局限的情況下,行手術(shù)切除瘤灶;有條件醫(yī)院可酌情應(yīng)用含拓?fù)涮婵档幕煼桨浮?偗煶?~10個(gè)。
④自體外周血造血干細(xì)胞移植(有條件兒童或腫瘤專科醫(yī)院可以選擇):注:高危組NB患者可接受自體外周血造血干細(xì)胞移植,其本質(zhì)是鞏固化療,以進(jìn)一步清除殘留病灶,提高生存率。
準(zhǔn)備行移植的患者,可于腫瘤切除術(shù)后,腫瘤標(biāo)記物陰性,外周血MRD陰性,轉(zhuǎn)移灶控制良好,完成第5療程的CVP化療后行自體外周血干細(xì)胞采集術(shù)。并于完成7療程的強(qiáng)化療后行自體外周血造血干細(xì)胞移植。
⑤13-順式維甲酸維持治療:13-順式維甲酸是一種強(qiáng)分化誘導(dǎo)劑,具有控制細(xì)胞分化、增殖和凋亡的能力,它可以誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化,達(dá)到治療腫瘤作用。劑量160mg/(m²·d)[年齡≤12kg,5.33mg/(kg·d)],每天2次口服,連續(xù)服用14天,停14天,28天為一個(gè)周期,共6~9個(gè)療程,最好與食物同時(shí)服用。
六、并發(fā)癥及輔助治療
(一)急性腫瘤溶解綜合征對(duì)化療敏感的腫瘤在初始治療時(shí),大量腫瘤細(xì)胞溶解死,引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥及尿酸結(jié)晶堵塞腎小管,嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致急性腎功能衰竭。需積極預(yù)防和處理。
1.腫瘤溶解綜合征預(yù)防:
①可給予別嘌呤醇口服,直到確認(rèn)腫瘤負(fù)荷明顯下降;
②水化:2000~3000ml/m²持續(xù)靜脈均勻滴注,慎用含鉀液;
③不主張常規(guī)堿化血液及尿液,以避免堿性條件下腎小管鈣鹽沉積,在高尿酸、高鉀時(shí)適應(yīng)用;
④不主張常規(guī)靜脈補(bǔ)充鈣劑,僅在低鈣并有臨床癥時(shí)補(bǔ)鈣,以避免增加腎小管鈣鹽沉積;
⑤對(duì)高腫瘤負(fù)荷者,必要時(shí)考慮應(yīng)用尿酸氧化酶。
2.腫瘤溶解綜合征治療:除了預(yù)防性措施外,當(dāng)發(fā)生溶解綜合征時(shí),應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況處理:
①繼續(xù)預(yù)防性治療;
②高鉀血癥:a.靜脈注射葡萄糖酸鈣,僅能對(duì)抗高鉀引起的心臟毒性,而且作用時(shí)間短暫僅數(shù)分鐘。對(duì)于有明顯心臟毒性的患兒應(yīng)靜脈緩慢推注葡萄糖酸鈣;b.靜脈注射碳酸氫鈉,對(duì)于酸中毒患兒效果較好,只能作為應(yīng)急使用,且不宜用于血容量過(guò)多的患兒;c.靜脈給予葡萄糖和胰島素;d.透析:通過(guò)上述方法治療血鉀仍進(jìn)行性升高或預(yù)期不能通過(guò)上述辦法糾正的高血鉀應(yīng)考慮透析治療。
③低鈣、高磷血癥:因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積,臨床無(wú)癥狀時(shí)不應(yīng)常規(guī)使用靜脈鈣劑??梢钥诜妓徕}可以阻止磷酸鹽吸收,降低血磷提高游離鈣。一旦發(fā)生低鈣性手足抽搐應(yīng)給予10%葡萄糖酸鈣靜脈推注。
④腎功能不全:輕度腎功能不全可通過(guò)水化、利尿等處理、隨著腫瘤負(fù)荷減輕、腎臟浸潤(rùn)緩解而逐步好轉(zhuǎn)。
不應(yīng)因腎功能不全而限制輸液量,嚴(yán)重腎功能不全伴少尿、無(wú)尿、水腫時(shí)應(yīng)考慮及時(shí)做透析治療。
(二)腫瘤破裂出血
伴有巨大瘤灶的NB患者,容易出現(xiàn)腫瘤破裂出血。以腹腔、胸腔腫瘤多見(jiàn)。腫瘤破裂出血往往急劇、兇險(xiǎn),需要立刻搶救,同時(shí)或病情穩(wěn)定后應(yīng)積極考慮針對(duì)NB原發(fā)病的治療。破裂出血量較小患兒,可以內(nèi)科保守治療:保持安靜,監(jiān)測(cè)生命體征,對(duì)癥輸注紅細(xì)胞、止血藥,根據(jù)凝血、血小板情況對(duì)癥輸注血小板、凝血因子、血漿。
同時(shí)根據(jù)患兒情況,酌情給予化療,縮小腫瘤,減輕出血。對(duì)于嚴(yán)重的、出血量大、危及生命的腫瘤破裂出血患兒,積極維持生命體征的同時(shí),需要外科手術(shù)止血。必要時(shí)可給予重組活化凝血因子Ⅶ治療。阻塞腫瘤相關(guān)供血?jiǎng)用}的介入治療,在部分患兒可減少出血部位血流量。
(三)心臟毒性
主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性,包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血,可表現(xiàn)為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等;后者為不可逆的充性心力衰竭,與藥物累積劑量相關(guān)。
一旦心功能檢測(cè)提示心臟射血分?jǐn)?shù)<55%或軸縮短分?jǐn)?shù)<28%,若能證明左心功能常和細(xì)菌感染有關(guān),可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類藥物,否則應(yīng)該暫停,直到射血分?jǐn)?shù)≥55%或軸縮短分?jǐn)?shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard),左旋肉堿、能量合劑、磷酸肌酸鈉等藥物。
(四)神經(jīng)毒性
長(zhǎng)春新堿引起的神經(jīng)毒性以周圍神經(jīng)病變多見(jiàn),主要表現(xiàn)為四肢麻木、感覺(jué)異常、全身乏力、腱反射遲鈍或消失,也可見(jiàn)喉神經(jīng)麻痹、膝神經(jīng)麻痹、腸麻痹、暫時(shí)性尿儲(chǔ)留,嚴(yán)重者可出現(xiàn)大小便失禁。自主神經(jīng)病變?nèi)绺雇?、便秘可能先于感覺(jué)異?;蛏畈侩旆瓷湎С霈F(xiàn)。嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)。出現(xiàn)上述神經(jīng)毒性,根據(jù)癥狀輕重,考慮長(zhǎng)春新堿減量,甚至停用。
(五)肝臟毒性
每個(gè)療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時(shí)化療。單純ALT和(或)AST升高不超過(guò)正常高限的10倍者化療可不作任何調(diào)整;ALT和(或)AST達(dá)正常高限10倍或以上時(shí)可延緩化療,一周后仍有異常者可以在嚴(yán)密觀察下化療。
(六)腎臟毒性
每療程化療前需檢查腎功能,應(yīng)用順鉑、卡鉑前需要計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率GFR,若明顯降低,鉑類藥物需適當(dāng)減量。
(七)聽(tīng)力毒性
鉑類藥物可引起聽(tīng)力損傷,故每次用藥前應(yīng)常規(guī)檢測(cè)聽(tīng)力。若出現(xiàn)聽(tīng)力下降,需首先除外感染、耵聹堵塞等導(dǎo)致的聽(tīng)力下降,及時(shí)對(duì)癥治療。若確認(rèn)無(wú)其他原因所致聽(tīng)力受損,鉑類藥物應(yīng)適當(dāng)減量,甚至?xí)簳r(shí)停用。待聽(tīng)力恢復(fù),再考使用。
(八)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱
粒細(xì)胞缺乏合并感染,來(lái)勢(shì)兇猛,進(jìn)展迅速,因此及時(shí)對(duì)感染進(jìn)行恰當(dāng)處理至關(guān)重要。在取送各種培養(yǎng)后,須立即給予初始經(jīng)驗(yàn)性治療,待病原體明確后,再進(jìn)行針對(duì)性治療。丙種球蛋白可能對(duì)病毒感染具有防治作用,對(duì)細(xì)菌感染具有調(diào)理作用。
粒細(xì)胞缺乏期間或粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱期間可應(yīng)用丙球200~300mg/(kg·d)共1~2天。目前尚不主張常規(guī)預(yù)防性使用免疫球蛋白,但對(duì)反復(fù)感染者可以酌情使用。對(duì)水痘、麻疹等傳染病接觸者建議使用。
(九)復(fù)方磺胺甲惡唑(SMZco)預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染
建議長(zhǎng)期服用SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染,25mg/(kg·天),分兩次,最大劑量每次0.5g,Bid,每周3天,直至化療結(jié)束后3個(gè)月。
(十)血液副作用
1.貧血:一般可以通過(guò)輸注紅細(xì)胞緩解貧血,血色素60g/L以下必須輸注。
2.血小板減少:血小板計(jì)數(shù)小于20×10⁹/L時(shí)應(yīng)輸注血小板,伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時(shí)輸注指征可適當(dāng)放寬。
3.中性粒細(xì)胞缺乏:化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏者可以化療后24小時(shí)開(kāi)始給予粒細(xì)胞集落刺激因子注射。注:以上化療藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)附表4。
七、隨訪
(一)體格檢查和腫瘤標(biāo)記物檢查:第1年每3月1次,第2~3年每4~6月1次,第4~5年每6~12月1次。
(二)原發(fā)腫瘤部位及轉(zhuǎn)移瘤灶部位的影像學(xué)檢查:第1年每3月1次,第2~3年每4~6月1次,第4~5年每6~12月1次。
(三)存在骨髓、骨骼轉(zhuǎn)移者:復(fù)查骨髓常規(guī)、骨髓MRD第1~3年每3月1次,第4~5年每4~6月1次。
(四)存在骨骼轉(zhuǎn)移者:復(fù)查骨掃描第1~3年每6月1次直至正常;如果MIBG陽(yáng)性,則停藥1年后復(fù)查。
(五)臟器功能/遠(yuǎn)期毒性:血GFR評(píng)估到停藥2年和5年除外腎損害;應(yīng)用鉑類者進(jìn)行聽(tīng)力檢查到停藥2年、5年和10年;心電圖檢查和心臟超聲檢查:停藥后2年、5年和10年。
八、轉(zhuǎn)診條件
(一)適用對(duì)象
1.存在以下可疑神經(jīng)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)的初診患兒。腹部或胸部或頸部發(fā)現(xiàn)腫塊、腹痛或便秘、單側(cè)眼球突出,眶周瘀青,Horner綜合征、局限性背痛、不明原因發(fā)熱、貧血、廣泛的淋巴結(jié)腫大、無(wú)法解釋的肢體疼痛、消瘦、易激惹、多汗、心悸、膀胱功能障礙、無(wú)壓痛皮下結(jié)節(jié),眼陣攣肌陣攣、頑固性腹瀉、不能解釋的高血壓、小嬰兒長(zhǎng)期咳嗽等。
2.病理診斷的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。
3.臨床診斷的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。
(二)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)
1.Ⅰ級(jí)轉(zhuǎn)診:癥狀及影像學(xué)懷疑神經(jīng)母細(xì)胞瘤,如具有以下條件之一,則建議由縣級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院:
(1)醫(yī)院不具備進(jìn)行腫物活檢、骨穿、腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)、影像學(xué)檢查條件;
(2)醫(yī)院不具備病理診斷條件者;
(3)醫(yī)院無(wú)兒童腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。
2.Ⅱ級(jí)轉(zhuǎn)診:符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤??频氖』蛴袟l件的地市級(jí)醫(yī)院:
(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成活檢、腫瘤標(biāo)記物、骨穿、影像學(xué)等檢查,仍無(wú)法明確診斷者(如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會(huì)診不一致或當(dāng)?shù)夭±砜茻o(wú)法確定診斷);
(2)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院不具備進(jìn)行骨掃描、遺傳學(xué)檢查等進(jìn)一步檢查條件,無(wú)法進(jìn)行正確分期分組者;
(3)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者;
(4)需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植,但當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)該項(xiàng)治療技術(shù)者;
(5)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥,而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)者。
3.如具有以下條件之一,則建議由省、地市級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院:
(1)已在省市級(jí)醫(yī)院明確診斷、分期、分組,及制定出治療方案患者,但是,因無(wú)兒童患者手術(shù)或化療條件,不能實(shí)施后續(xù)治療,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪。
(2)已在省市級(jí)醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、造血干細(xì)胞移植、嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制,但是,因無(wú)兒童患者化療條件,不能實(shí)施后續(xù)治療,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪。
(三)不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)
1.已明確診斷,且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn),但已參加神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)臨床研究者;
2.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn),但已因腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、腫瘤和(或)治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定,長(zhǎng)途轉(zhuǎn)運(yùn)存在生命危險(xiǎn)者;
3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、遺傳學(xué)檢查、手術(shù)、化療或放療等技術(shù)條件,但同級(jí)其它醫(yī)院可進(jìn)行者。
4.經(jīng)轉(zhuǎn)診待接收醫(yī)院評(píng)估,無(wú)法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診療者。
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