兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤）

一、概述

間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)是T細(xì)胞來源的惡性淋巴瘤，腫瘤細(xì)胞具有豐富的、多形性的胞漿和馬蹄形的細(xì)胞核，表達(dá)CD30抗原。本病很大一部分患者與t(2;5)(p23，q35)相關(guān)，易位導(dǎo)致的ALK基因異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、生物學(xué)特性以及患者的預(yù)后有明確的相關(guān)性。

因此2008年的WHO分類，進(jìn)一步根據(jù)是否存在ALK基因的異常表達(dá)，將ALCL分為兩個(gè)不同的疾?。篈LK+ALCL和ALK–ALCL。ALCL占成人非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，兒童淋巴瘤的10%～15%，并以男性占多數(shù)(男：女=1.5：1)。在兒童和青少年患者中超過90%的患者為ALK+ALCL，而成人患者中僅40%～50%為ALK+ALCL。

二、適用范圍

經(jīng)病理、免疫組化、基因檢測確診為ALK陽性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的患者。不包括ALK陰性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤和皮膚型間變性大細(xì)胞淋巴瘤。

三、診斷

(一)臨床表現(xiàn)

常有發(fā)熱等B組癥狀，侵犯淋巴結(jié)，極易發(fā)生淋巴結(jié)外侵犯，使臨床表現(xiàn)多種多樣。

1. 一般癥狀：

患者經(jīng)常伴隨B組癥狀，特別是高熱。大部分患者(70%)在確診時(shí)已達(dá)Ⅲ～Ⅳ期。

2. 淋巴結(jié)侵犯：

巴結(jié)腫大約在90%的患者中出現(xiàn)，外周淋巴結(jié)最常受累，其次是腹膜后淋巴結(jié)和縱隔腫物，淋巴結(jié)播散的方式既可為連續(xù)的，也可不連續(xù)，侵犯的淋巴結(jié)可為無痛性腫大，也可伴有紅腫熱痛。

3. 結(jié)外侵犯：

ALK+ALCL患者較其他亞型的NHL患者更多(60%患者)更早地出現(xiàn)包括皮膚、骨、軟組織、肺在內(nèi)的結(jié)外侵犯。結(jié)外侵犯的臨床表現(xiàn)多種多樣。

(1)軟組織和皮膚：是最常出現(xiàn)的結(jié)外受累部位，可為多個(gè)或單個(gè)瘤灶，表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)、大的潰瘍、多發(fā)或彌漫的丘疹樣紅黃色皮損等。

(2)骨：骨侵犯也很常見，從小的溶骨性損害到骨瘤樣的大瘤灶均可見。

(3)肺：肺部病變可為結(jié)節(jié)樣或浸潤樣，其中約20%的患者伴有惡性滲出。

(4)骨髓：骨髓侵犯的患者不足15%，骨髓活檢比骨髓穿刺陽性率更高。用PCR的方法檢測NPM-ALK可以在50%患者的骨髓中檢測到腫瘤的微小播散。

(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：患者在診斷時(shí)很少出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)侵犯，多見于晚期患者。CNS疾病可以表現(xiàn)為腦膜侵犯(通過在腦脊液中找到ALCL細(xì)胞確診)和(或)出現(xiàn)顱內(nèi)腫物。

(6)其它部位：睪丸受累在ALCL極為罕見，胰腺，腎臟，肝臟，腸道的侵犯也較少見。

4.高細(xì)胞因子血癥：

本病比其他類型的淋巴瘤更易出現(xiàn)高細(xì)胞因子血癥(hypercytokinemia)，甚至引發(fā)炎性因子風(fēng)暴和噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocyticsyndrome，HPS)。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.病理

(1)病理特點(diǎn)和分型：

本病為腫瘤細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)CD30，在竇內(nèi)生長的大細(xì)胞腫瘤。這些腫瘤細(xì)胞大且具有多形性，通常有豐富的胞漿，有偏心的、馬蹄型或腎型細(xì)胞核，核旁經(jīng)?？梢娛人嵝詤^(qū)域，這些腫瘤細(xì)胞被稱為標(biāo)志性細(xì)胞(hallmarkcells)，出現(xiàn)于所有ALCL的形態(tài)學(xué)亞型中。

盡管典型的標(biāo)志性細(xì)胞為大細(xì)胞，但也可見到形態(tài)相似的小細(xì)胞。ALK+ALCL具有廣泛的形態(tài)譜，各亞型均伴有程度不同的炎性背景。

2008年WHO分類中描述了五個(gè)主要的形態(tài)學(xué)亞型：

①普通型(commonpattern)：約占60%。由前述具有標(biāo)志性細(xì)胞特點(diǎn)的多形性大腫瘤細(xì)胞為主組成。當(dāng)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)沒有完全破壞時(shí)，腫瘤特征性地在竇內(nèi)生長，也可侵犯付皮質(zhì)區(qū)。類似癌樣的粘附樣生長方式很像轉(zhuǎn)移瘤。

②淋巴組織細(xì)胞型(lymphohistiocyticpattern，LH)-ALCL：約占10%。其特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞經(jīng)常比普通型的小，叢集于血管周圍。腫瘤細(xì)胞中混有大量反應(yīng)性的組織細(xì)胞，特點(diǎn)為有細(xì)顆粒的嗜酸性胞漿，和小、圓、形態(tài)一致的細(xì)胞核。伴有數(shù)量不等的漿細(xì)胞。

組織細(xì)胞可以遮蓋腫瘤細(xì)胞，還可見到組織細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞的現(xiàn)象，故易誤診為反應(yīng)性組織細(xì)胞病。診斷的關(guān)鍵是免疫組化染色使用CD30和ALK抗體，可以凸顯散在于組織細(xì)胞中的、易集中于血管周圍的腫瘤細(xì)胞。

③小細(xì)胞型(smallcellpattern，SC)-ALCL：約占5%～10%。小到中等大小的腫瘤細(xì)胞占絕大多數(shù)，有不規(guī)則的細(xì)胞核和豐富的胞漿。標(biāo)志性腫瘤細(xì)胞散在其中很難檢測到。

但血管周圍分布的標(biāo)志性細(xì)胞有助于診斷。小的腫瘤細(xì)胞CD30染色可僅為弱陽性，ALK染色常僅限于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核陽性。這組病人易與外周T細(xì)胞淋巴瘤(非特指)混淆。

④霍奇金樣型(Hodgkin-likepattern，HL)-ALCL：約占3%。其形態(tài)特點(diǎn)很象結(jié)節(jié)硬化型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。CD15的表達(dá)非常罕見，但有PAX5異常表達(dá)時(shí)對(duì)HL-ALCL的診斷是個(gè)挑戰(zhàn)。

⑤混合型(compositepattern)：約占15%。在單一淋巴結(jié)中可見到不只一種形態(tài)類型。注：能夠識(shí)別變異的病理亞型非常重要，否則有誤診的可能。復(fù)發(fā)患者的形態(tài)學(xué)特征也可以與原發(fā)時(shí)不同。

(2)免疫表型:

腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜和高爾基體區(qū)域CD30染色陽性，大的腫瘤細(xì)胞染色最強(qiáng)，小的細(xì)胞可為弱陽性。腫瘤細(xì)胞表達(dá)一個(gè)或多個(gè)T細(xì)胞抗原，還有部分患者由于丟失了T細(xì)胞抗原而成為“裸細(xì)胞(nullcell)”表型，但在基因水平可以找到其來源于T細(xì)胞系的依據(jù)。

由于T細(xì)胞表型與裸細(xì)胞表型相比臨床特征無明顯差別，故將兩者視為同一疾病。CD3在超過75%的病例中為陰性，CD2，CD5，CD4在70%的患者中為陽性，CD8常為陰性，2/3患者CD43陽性。腫瘤細(xì)胞不同程度地表達(dá)CD45和CD45RO，并強(qiáng)烈表達(dá)CD25。大

部分ALK+ALCL患者表達(dá)上皮細(xì)胞膜抗原(epithelialmembraneantigen，EMA)和細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白(TIA-1),顆粒酶B(granzymeB)，穿孔素(perforin)。EBV編碼核糖核酸(EBVencodedRNA，EBER)和潛伏膜蛋白1(latentmembraneprotein1，LMP1)陰性。多數(shù)有t(2;5)/NPM-ALK易位的患者，ALK的免疫組化染色特征性地出現(xiàn)在胞漿、細(xì)胞核和核仁中。

這是由于NPM不停地穿梭于核仁與胞漿之間，作為載體將新合成的蛋白質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)至核仁。NPM帶有寡聚功能的結(jié)構(gòu)域，正常情況下會(huì)發(fā)生自身的寡聚，也可以與NPM-ALK形成異聚體，從而導(dǎo)致NPM-ALK蛋白在核內(nèi)的聚集。ALK還可以與其它伙伴基因易位，目前報(bào)道的包括染色體1，2，3，9，17，19，22，均可導(dǎo)致ALK的異常表達(dá)，ALK免疫組化染色可分布在胞漿、胞核或包膜等不同區(qū)域。

較為常見的有t(1;2)(q25;p23)，表達(dá)TPM3-ALK蛋白，ALK染色局限在腫瘤細(xì)胞的胞漿，并且細(xì)胞膜的染色更強(qiáng)。較為罕見的t(2;17)(p23;p23)，表達(dá)CLTCL-ALK蛋白，由于融合蛋白中的網(wǎng)格蛋白重鏈蛋白參與了囊泡表面網(wǎng)格蛋白衣的構(gòu)建，顯示出獨(dú)特的顆粒狀胞漿染色模式。

位于Xq11-12的MSN基因被證實(shí)為一個(gè)新的ALK融合基因，特點(diǎn)是ALK染色局限于細(xì)胞膜。而其它的易位，ALK染色在胞漿，包括由t(2;3)(p23;q11)，inv(2)(p23q35)，t(2;19)(p23;p13)，t(2;17)(p23;q25)，t(2;22)(p23;q11_2)andt(2;9)(p23;q33)導(dǎo)致的TFG-ALK，ATIC-ALK，TPM4-ALK，ALO17-ALK，MYH9-ALK，TRAF1-ALK。(見附表1)

2.血常規(guī)

ALCL患者白細(xì)胞增高、血小板增高、CRP增高均較為常見。部分患者，特別是病理為小細(xì)胞亞型的患者，侵襲性強(qiáng)，可侵犯骨髓和外周血，出現(xiàn)白血病的表現(xiàn)。

4. 骨髓常規(guī)

ALCL骨髓侵犯的患者不足15%，通過骨髓活檢和進(jìn)行免疫組化染色，可獲得比骨髓穿刺更高的陽性率。少數(shù)小細(xì)胞亞型的患者侵犯骨髓達(dá)到白血病階段，可進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)檢查。還有少數(shù)患者可在骨髓中見到噬血現(xiàn)象。

5. 流式細(xì)胞檢查

有研究者對(duì)19名ALK+ALCL的腫瘤組織進(jìn)行流式細(xì)胞分析，特點(diǎn)為：腫瘤細(xì)胞常較大，CD45bright，在CD45/SSC點(diǎn)圖中，有許多細(xì)胞甚至多數(shù)細(xì)胞落入單核細(xì)胞的區(qū)域。所有患者CD30和CD45陽性。

T細(xì)胞抗原表達(dá)的陽性率分別為：CD2，67%;CD7，60%;CD3，45%;CD4，33%;CD5，14%;CD8，14%。因此，流式細(xì)胞術(shù)可以用于本病的免疫核型檢測，但需要注意腫瘤細(xì)胞有可能落到淋巴細(xì)胞門以外，以免漏診。

此外，有的病例還表達(dá)CD13，CD56等，因此需要注意與其它類型的白血病相鑒別。

5.影像學(xué)檢查

患者進(jìn)行治療前需進(jìn)行全身影像學(xué)檢查以明確受累部位，完成分期。頸部、胸部、腹部、盆腔CT作為分期的依據(jù)應(yīng)常規(guī)檢查。對(duì)有骨受累表現(xiàn)的患者(如骨痛，腫脹等)可做骨掃描檢查。

如患者有CNS受累的癥狀或表現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)行頭顱MRI或CT掃描。近年來，PET/CT已逐漸成為本病分期和再評(píng)估的重要工具。

6.微小播散和微小殘留病檢測

有報(bào)道，ALK+ALCL患者治療前骨髓及外周血中微小腫瘤播散(MDD)和治療后仍有微小腫瘤播散(MRD)，均與不良預(yù)后明顯相關(guān)。

由于兒童90%的患者均為NPM-ALK基因融合所致，只有少部分患者是ALK基因與其它伙伴基因異位融合所致，故通常采取RT-PCR的方法檢測患者骨髓和(或)外周血中NPM-ALK融合基因的表達(dá)，來檢測和監(jiān)測患者的MDD和MRD。

但在決定使用此方法前，需先觀察患者病理ALK的染色分布，如果ALK的陽性染色不是核漿分布，提示ALK的伙伴基因不是NPM，那么監(jiān)測NPM-ALK融合基因就失去了意義。需先采用二代測序等方法明確ALK的伙伴基因，再通過二代測序或RT-PCR的方法來監(jiān)測MDD和MRD。

(三)兒童ALK+ALCL的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.病理

組織病理學(xué)和免疫表型仍是重要的確診依據(jù)。首先需要獲得足夠大的活檢樣本以完成淋巴瘤的全面分析，包括染色體分析，F(xiàn)ISH和分子基因?qū)W研究。

這些檢查對(duì)于ALCL與反應(yīng)性或其它良性淋巴增生性疾病，以及非淋巴起源的惡性疾病的鑒別具有重要的價(jià)值。

2.CNS侵犯的診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合以下任何一條可診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯:

(1)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5個(gè)/μL，并以腫瘤細(xì)胞為主，同時(shí)紅細(xì)胞:白細(xì)胞≤100:1;或者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5個(gè)/μL，其中腫瘤細(xì)胞所占比例高于外周血幼稚細(xì)胞百分比;

(2)顱神經(jīng)麻痹，即使腦脊液中無腫瘤細(xì)胞、顱腦MRI/CT未發(fā)現(xiàn)占位性病變;

(3)CT/MRI可見腦、脊髓或腦、脊膜病變;

(4)脊柱骨破壞或椎旁侵犯引起排尿異常、肢體活動(dòng)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

3.腫瘤緩解診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)完全緩解(CR)：通過查體和影像學(xué)檢查證實(shí)所有瘤灶全部消失。CT顯示原腫大的淋巴結(jié)和腫塊已縮小至正常范圍(最大徑線<1.5cm)，各器官影像學(xué)可見到的所有瘤灶均已消失。PET掃描已無陽性發(fā)現(xiàn)。骨髓涂片/活檢正常。

(2)部分緩解(PR)：瘤灶最大徑線縮小≥50%，沒有新發(fā)瘤灶。

(3)無反應(yīng)(疾病穩(wěn)定)(NR)：評(píng)估顯示沒有達(dá)到PR，但也沒有新發(fā)瘤灶。

(4)疾病進(jìn)展(PD)：任何瘤灶增大≥25%或出現(xiàn)新發(fā)瘤灶或骨髓復(fù)發(fā)。

(5)無法確定的完全緩解：雖然病灶最大徑>1.5cm，但總體上病灶縮小>75%(相互垂直兩條最大橫徑)。從影像學(xué)上無法確定是否為殘留的腫瘤性病灶，應(yīng)行病理活檢確定，而有的病灶又可能不適于手術(shù)活檢確定。

(6)分子生物學(xué)緩解(MCR)：通過RT-PCR方法監(jiān)測骨髓或外周血融合基因ALK從陽性轉(zhuǎn)為陰性。

(7)分子生物學(xué)復(fù)發(fā)(或陰轉(zhuǎn)陽)：治療后轉(zhuǎn)為陰性的ALK基因再次檢測為陽性。

(四)鑒別診斷

1.間變性大細(xì)胞淋巴瘤，ALK陰性：本病為另一種CD30陽性的T細(xì)胞淋巴瘤，形態(tài)學(xué)很難與ALK陽性的ALCL鑒別，多數(shù)表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)的免疫標(biāo)記，但ALK陰性。本病多見于成人(40～65歲)。

2.ALK陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：本病非常罕見,主要侵犯淋巴結(jié)或表現(xiàn)為縱隔腫物，鼻咽、骨、軟組織、胃等結(jié)外侵犯也有報(bào)道。

本病也有ALK融合蛋白表達(dá)，多為局限于胞漿的顆粒狀染色模式，提示為CLTC-ALK蛋白;少數(shù)為NPM-ALK蛋白。強(qiáng)表達(dá)EMA和漿細(xì)胞標(biāo)記CD138和VS38。CD45弱陽或陰性。白細(xì)胞系抗原CD3，CD20，CD79a，Pax-5陰性。CD30陰性。本病侵襲性強(qiáng)，化療效果不佳，預(yù)后差。

3.原發(fā)皮膚的間變性大細(xì)胞淋巴瘤：在兒童非常罕見，多為個(gè)例報(bào)道。病理形態(tài)學(xué)與ALK+ALCL相似，但以限局性皮膚損害為主。

腫瘤細(xì)胞有激活的CD4+T細(xì)胞核型，不同程度地丟失CD2，CD5和(或)CD3，經(jīng)常表達(dá)細(xì)胞毒蛋白。5%者為CD8+T細(xì)胞核型。75%以上的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD30。與系統(tǒng)ALCL不同，多數(shù)C-ALCL表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞抗原(CLA)，但不表達(dá)EMA;ALK陰性多見。本病進(jìn)展緩慢，預(yù)后較好。

4.結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤：部分ALCL可存在硬化現(xiàn)象，也為CD30陽性，易誤診為霍奇金淋巴瘤。但由于ALCL是一個(gè)T細(xì)胞來源的腫瘤，而霍奇金淋巴瘤是B細(xì)胞來源的腫瘤，通過做CD15、pan-B、pan-T抗原、EMA、PAX-5/BSAP、ALK蛋白，抗原受體基因重排，二者較易區(qū)別。

5.感染性疾?。河捎诒静《嘤邪l(fā)熱，瘤灶部位可伴有紅腫熱痛，血常規(guī)可表現(xiàn)為白細(xì)胞升高，CRP升高，且早期即可出現(xiàn)肺、骨等結(jié)外侵犯，故易與感染性疾病混淆。

確診前往往先被診為淋巴結(jié)炎、蜂窩織炎、肺炎、結(jié)核、骨髓炎等。故需加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，對(duì)于抗感染效果不佳，或有多器官受累的患者積極行組織活檢明確診斷。

四、臨床危險(xiǎn)度分層

由于ALCL發(fā)病率低，雖經(jīng)國內(nèi)外多家協(xié)作組研究，目前尚無明確統(tǒng)一的預(yù)后不良相關(guān)因素。對(duì)于兒童患者，報(bào)道的與治療失敗相關(guān)的因素主要包括：

①臨床因素，如出現(xiàn)縱隔侵犯，內(nèi)臟(肺，肝，脾)侵犯，皮膚侵犯;

②病理亞型中的淋巴組織細(xì)胞亞型和小細(xì)胞亞型;

③診斷時(shí)用PCR方法檢測外周血和(或)骨髓NPM-ALK作為微小播散疾病(minimaldisseminateddisease，MDD)指標(biāo)為陽性;

④一療程化療后用PCR檢測血/骨髓NPM-ALK作為微小殘留病(minimalresidualdisease，MRD)指標(biāo)仍為陽性。

五、治療

(一)系統(tǒng)化療

1.化療原則

目前國際上兒童ALCL的治療原則并不統(tǒng)一，本建議提供的治療方案參考EICNHL-ALCL99。由于有報(bào)道，在骨髓移植后復(fù)發(fā)的患者，僅長春花堿(VBL)6mg/(m²·w)治療仍得到長期的持續(xù)緩解，其作用不僅是直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可以誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的成熟，恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng)和抗血管等功能。因此，我們推薦的方案增加了長春花堿的維持治療。各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。允許對(duì)所采用的方案進(jìn)行微調(diào)，區(qū)域中心或大的醫(yī)療中心可在原則不變的基礎(chǔ)上提出合理修改。因長春新堿、長春地辛無法替代長春花堿的作用，并不建議替換。

2.化療前準(zhǔn)備

(1)確診檢查：盡可能在最容易取材的部位取得標(biāo)本尋找腫瘤細(xì)胞，包括：骨髓、胸腹水、淺表淋巴瘤、皮膚可疑瘤灶、深部淋巴結(jié)穿刺或活檢、瘤灶手術(shù)取活檢。然后完善腫瘤細(xì)胞的MICM分型。完成中心病理會(huì)診(至少2家三甲醫(yī)院病理老師會(huì)診)。

(2)建議胸骨及髂骨兩個(gè)部位骨髓穿刺或活檢：應(yīng)行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞免疫表型分析、細(xì)胞遺傳學(xué)和基因檢查。

(3)常規(guī)檢查：包括全血細(xì)胞分析、白細(xì)胞分類、肝腎功能、血清乳酸脫氫酶、胸腹水及其他體液的細(xì)胞學(xué)檢查等。

(4)腦脊液檢查：細(xì)胞離心法找瘤細(xì)胞、流式方法檢測微量細(xì)胞。

(5)影像學(xué)檢查進(jìn)行分期：行可疑淋巴結(jié)及腹部B超、可疑受侵部位的骨骼片、CT等影像學(xué)檢查以便了解病變范圍。懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)可行腦及脊髓MRI檢查。有條件的行PET/CT檢查。

(6)骨髓及外周血查NPM-ALK融合基因(如果病理顯示ALK染色不是核漿分布，不做此檢測)。

(7)化療前檢查：了解臟器功能、免疫狀況、病毒感染、傳染病等狀況。

3.按危險(xiǎn)度分組

A組：完全切除的I期。

B組：預(yù)后好的一組。

-沒有皮膚侵潤

-沒有縱隔受累

-病理沒有淋巴組織細(xì)胞變異的證據(jù)，非小細(xì)胞變異亞型

-骨髓沒有噬血現(xiàn)象，不合并噬血細(xì)胞綜合征

-非ALCL白血病階段

-骨髓和外周血NPM-ALK(-)

C組：預(yù)后差的一組，包括以下特點(diǎn)的病人

-皮膚活檢證實(shí)有皮膚損害(不是I期)

-有縱隔和(或)肺臟受累

-病理有淋巴組織細(xì)胞變異，或?yàn)樾〖?xì)胞變異亞型

-骨髓可見噬血現(xiàn)象，或合并噬血細(xì)胞綜合征

-ALCL白血病階段

-骨髓或外周血NPM-ALK(+)

D組：有CNS受累的病人。

4.化療方案

(1)方案流程

A組：按照CourseP、CourseAV1、CourseBV1、CourseAV2方案順序進(jìn)行。

B組：按照CourseP、AV1、BV1、AV2、BV2、AV3、BV3方案順序進(jìn)行。于CourseP治療第5天評(píng)估治療反應(yīng)。AV2方案化療后評(píng)估緩解情況。BV3方案化療后再評(píng)估，若持續(xù)完全緩解，維持方案應(yīng)用長春花堿，每周1次，共12月;若有殘留病灶，更換方案。

C組：按照CourseP、AV1、BV1、AV2、BV2、AV3、BV3方案順序進(jìn)行。于CourseP治療第5天評(píng)估治療反應(yīng)。AV2方案化療后評(píng)估緩解情況。BV3方案化療后再評(píng)估，若持續(xù)完全緩解，維持方案應(yīng)用長春花堿，每周1次，共24月;若有殘留病灶，更換方案。

D組：有CNS受累的病人可參閱成熟B細(xì)胞淋巴瘤C組有CNS受累的方案化療。化療結(jié)束后用長春花堿每周1次維持24月。

(2)具體方案

①CourseP方案

地塞米松(Dex)5mg/(m²·d)，1天1次，靜脈滴注或者口服，d1～d2;Dex10mg/(m²·d)，1天2次，靜脈滴注或者口服，d3～d5;環(huán)磷酰胺(CTX)200mg/(m²·d)，15分鐘靜脈滴注，d1～d2。鞘注(三聯(lián))d1(具體見附表2)。注：化療同時(shí)水化、堿化，并可口服別嘌醇降低尿酸水平，第五天做瘤灶評(píng)估。

②CourseAV1/AV2/AV3

第一療程開始于化療的第6天，若ANC>0.5×10⁹/L，PLT>50×10⁹/L，隨后的療程開始于前1個(gè)療程的第21天。Dex10mg/(m²·d)，1天2次，靜脈滴注或口服d1～d5;甲氨喋呤(MTX)3g/m²靜脈滴注3小時(shí)，d1;亞葉酸鈣(CF)15mg/m²靜脈滴注，用MTX后24小時(shí)開始，48小時(shí)測MTX血濃度每6小時(shí)解救一次，直至MTX濃度<0.15μmol/L，則不再解救。

鞘注(三聯(lián))d2;用MTX后24小時(shí)。異環(huán)磷酰胺(IFO)800mg/m²，靜脈滴注1小時(shí)，d1～d5;第一天給藥于MTX前靜脈滴注，同時(shí)予美司鈉(Mesna)330mg/(m²·次)，用異環(huán)磷酰胺的0h、4h、8h靜脈滴注;阿糖胞苷(Ara-C)150mg/(m²·次)，靜脈滴注1小時(shí)，Q12h，d4～d5;

依托泊苷(VP16100mg/m²，靜脈滴注2小時(shí)，d4～d5(在Ara-c后給予)，VP16最高稀釋倍數(shù)為0.4mg/mLNS:VP16=2.5mL:1mg;長春花堿(VBL)6mg/m²(最大量不超過10mg)，靜脈滴注，d1。注：MTX、CTX應(yīng)用時(shí)要水化、堿化。AV1方案激素需5天減停。

③CourseBV1/BV2/BV3

若ANC>0.5×10⁹/L，PLT>50×10⁹/L，隨后療程開始于前1療程的第21天。Dex10mg/(m²·d)，一天兩次，口服或靜脈滴注，d1～d5;MTX3g/m²靜脈滴注3小時(shí)，d1CF15mg/m²靜脈滴注，用MTX后24小時(shí)開始，每6小時(shí)解救一次，48小時(shí)測MTX血濃度，直至MTX濃度<0.15μmol/L，則不再解救。

鞘注(三聯(lián))d2，用MTX后24小時(shí);環(huán)磷酰胺(CTX)200mg/m²，靜脈滴注60分鐘，d1～d5，第一天給藥于MTX前;柔紅霉素(DNR)25mg/m²，靜脈滴注6小時(shí)入，d4～d5;VBL6mg/m²(最大量不超過10mg)靜推，d1。注：MTX，CTX應(yīng)用時(shí)要水化、堿化。

④VBL維持治療

VBL6mg/m²(最大量不超過10mg)靜推，每周1次，B組維持12月;C組維持24月。中期評(píng)估或維持前評(píng)估仍有殘留病灶和(或)中期評(píng)估及以后NPM-ALK為(+)，VBL維持至少至2年。注：第1次維持用藥與CourseBV3間隔21天。

應(yīng)用VBL時(shí)，注意神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及血常規(guī)，應(yīng)保證ANC>0.5×10⁹/L，PLT>50×10⁹/L。用藥過程中如出現(xiàn)骨髓抑制(中性粒細(xì)胞小于0.5×10⁹/L)，可適當(dāng)減低VBL劑量1/31/2，合并感染可暫時(shí)停用VBL。感染控制、血象恢復(fù)后盡早恢復(fù)用藥。

⑤患者維持期間CNS轉(zhuǎn)移預(yù)防

雖然本病CNS發(fā)病率較低，但仍有在VBL維持期間發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的報(bào)道，因此對(duì)于下述類型患者在VBL維持期間建議每3個(gè)月給予三聯(lián)鞘注1次：ALCL在初次治療中進(jìn)展;初次治療后3個(gè)月內(nèi)早期復(fù)發(fā);雖非早期復(fù)發(fā)，但有CNS復(fù)發(fā)，或初治伴有CNS侵犯的患者;PCR方法檢測外周血或骨髓NPM-ALK持續(xù)陽性。

5.療效評(píng)估

(1)臨床觀察指標(biāo)

①化驗(yàn)指標(biāo)：血常規(guī)+CRP、生化全項(xiàng)、凝血功能、鐵蛋白、sCD25、細(xì)胞因子、骨髓噬血現(xiàn)象(如骨髓中有腫瘤細(xì)胞或噬血現(xiàn)象需復(fù)查至消失)、外周血和骨髓NPM-ALK、腦脊液。

②影像學(xué)指標(biāo)：瘤灶影像學(xué)評(píng)估，需行瘤灶經(jīng)線測量，與前面對(duì)比。

③PET/CT：如果家長條件允許，可以在化療前、中期評(píng)估及放療前進(jìn)行。

(2)療效評(píng)估

①D5評(píng)估：主要做檢測之瘤灶的B超和(或)CT，測量瘤灶大小，計(jì)算縮小的%。

評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：瘤灶縮小≧75%，為極其敏感，

瘤灶縮小>25%，<75%為敏感，

瘤灶縮小≦25%，為不敏感

瘤灶縮小≤25%，A組、B組患者需升級(jí)至C組。

②中期評(píng)估：第4療程后評(píng)估，包括

全身瘤灶的篩查：根據(jù)病初的瘤灶情況決定檢查內(nèi)容，主要看有無殘留病灶，中樞侵犯必須行頭顱或脊髓MRI，盡可能做PET/CT。相關(guān)血清學(xué)檢查：肝腎功能、心肌酶檢測、腫瘤DNA、LDH、尿酸、CRP、鐵蛋白;骨髓及外周血NPM-ALK。骨髓和腦脊液的形態(tài)及殘留病檢查(不管是否有骨髓和CNS侵犯的病人)。

評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：如能達(dá)到部分緩解，可以繼原方案治療，同時(shí)密切觀察。如治療無效或進(jìn)展，需換用其它治療方案。

③后期評(píng)估：BV3后，與中期檢查類似，中期評(píng)估有問題的項(xiàng)目重點(diǎn)查。有任何殘留病灶者，可做二次活檢或PET/CT明確。如能達(dá)到部分緩解，可以進(jìn)入維持治療，同時(shí)密切觀察。如治療無效或進(jìn)展，需換用其它治療方案。

④停藥前檢查：包括臟器功能、瘤灶及傳染病源的檢查。

生化檢測：肝腎功能、LDH

病毒篩查：甲乙丙丁戊肝抗體、CMV、梅毒、艾滋病等

心臟：心電圖、心臟彩超

腹部：肝腎功、淀粉酶、腹部B超

CNS：頭顱MRI，脊髓占位應(yīng)做相應(yīng)部位MRI

眼睛：視力、眼底

免疫功能：CD系列、Ig系列

骨髓常規(guī)：

腦脊液檢查：常規(guī)、涂片、流式細(xì)胞檢查

瘤灶評(píng)估：相關(guān)部位B超、CT檢查、MRI檢查

骨髓及外周血NPM-ALK(如病理ALK染色不是核漿分布，不用做此檢測)

如評(píng)估結(jié)果達(dá)到腫瘤完全緩解和分子生物學(xué)完全緩解，可停藥。

(3)隨訪：隨訪至5年

①停藥第一、二年：每3個(gè)月一次簡單評(píng)估，每次做瘤灶的影像(B超為主或CT平掃)、肝功、LDH，骨髓或外周血NPM-ALK。每6個(gè)月一次大評(píng)估，每次做瘤灶的影像(B超、增強(qiáng)CT檢查或MR)、免疫功能、肝功和LDH、骨穿(如果有骨髓侵犯)，骨髓或外周血NPM-ALK等。停藥3個(gè)月首次檢查：瘤灶檢查最好做PET/CT。

②第三年以后：每半年評(píng)估一次，主要做瘤灶的影像(B超和CT平掃)及肝功和LDH。視情況加做內(nèi)分泌激素及智商等檢查。

(二)造血干細(xì)胞移植

ALCL復(fù)發(fā)的患者多數(shù)對(duì)搶救性治療反應(yīng)良好，自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)及異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)均有成功治療難治復(fù)發(fā)ALCL的報(bào)道。但治療中進(jìn)展、或停藥后三個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)、或診斷時(shí)病理免疫組化CD3染色陽性的患者，allo-HSCT的治療效果優(yōu)于auto-HSCT。

(三)分子靶向藥物治療

除了常規(guī)化療以外，靶向藥物也取得了很大進(jìn)展。幾種對(duì)于ALCL療效肯定的新藥有可能為本病的治療帶來深遠(yuǎn)的影響。Brentuximabvedotin(BV)是一種抗CD30抗體，連接了一種抗微管的藥物單甲基阿司他丁(MMAE)，抗體可以與CD30陽性的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，特異性地把MMAE送進(jìn)表達(dá)CD30的細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞。二期臨床研究顯示，ALCL對(duì)本藥有高反應(yīng)性。

基于這些結(jié)果，BV已被批準(zhǔn)在美國和歐洲用于難治復(fù)發(fā)的成人ALCL患者。本藥的主要副作用是外周神經(jīng)病，發(fā)生于40%的患者。ALK抑制劑也有非?？煽康寞熜??？诉蛱婺?crizotinib)在兒童ALCL的臨床試驗(yàn)中顯示了非常高的反應(yīng)率，目前多用于難治復(fù)發(fā)的ALK+ALCL，二期臨床試驗(yàn)的推薦劑量為280mg/(m²·次)，一天兩次。

有條件的醫(yī)院可以根據(jù)血藥濃度或血常規(guī)等調(diào)整用藥劑量。目前歐洲有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，使用克唑替尼和VBL聯(lián)合治療復(fù)發(fā)患者?？诉蛱婺岬膭┝抗潭?50mg/m²，同時(shí)調(diào)整VBL的劑量，以確定VBL的推薦劑量，目前實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚未公布?；颊呖傮w對(duì)克唑替尼耐受性良好，主要的副作用包括骨髓抑制、肝功異常和視覺障礙。但還無法證明其可治愈本病，有可能需要終身服藥。許多患者通過克唑替尼誘導(dǎo)緩解后進(jìn)行了HSCT。需注意克唑替尼無法在CNS達(dá)到有效的藥物濃度。

此外，還有色瑞替尼、艾樂替尼、勞拉替尼等二代、三代ALK抑制劑，覆蓋不同的耐藥基因，能夠在CNS達(dá)到有效的藥物濃度。PDGFRB抑制劑，JAK-STAT，mTOR，PI3K，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗ALK疫苗也在嘗試中。

六、并發(fā)癥及輔助治療

(一)急性腫瘤溶解綜合征

本病出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征并不常見，對(duì)于腫瘤負(fù)荷較的患兒可給與水化和別嘌呤醇預(yù)防腫瘤溶解綜合征，并嚴(yán)密

監(jiān)測生化和出入量。

(二)高細(xì)胞因子血癥

本病合并高細(xì)胞因子血癥的幾率比其它類型的淋巴瘤高?；颊呖沙霈F(xiàn)高熱和(或)超敏狀態(tài);嚴(yán)重者表現(xiàn)為噬血細(xì)胞綜合征，全血細(xì)胞減低，臟器功能損害，甚至危機(jī)生命。

由于此類患者往往病情進(jìn)展快，應(yīng)盡早給予化療控制原發(fā)病，同時(shí)采取適當(dāng)?shù)拇胧┛刂聘呒?xì)胞因子血癥，如加大激素用量，或進(jìn)行血漿置換等，為治療原發(fā)病爭取時(shí)間。在炎性因子風(fēng)暴期間較易合并超敏反應(yīng)、紅皮病等，要注意避免應(yīng)用易誘發(fā)超敏反應(yīng)的藥物。合并噬血細(xì)胞綜合征的患者，首療程化療可酌情取消大劑量甲氨喋呤的輸注。

(三)臟器功能損害

患者對(duì)本方案耐受性良好，臟器損害出現(xiàn)幾率不高，程度多不嚴(yán)重。用藥前需監(jiān)測肝腎功能、心電圖、心肌酶、心臟超聲等檢查。

1.肝功：如GPT>10倍正常值，暫緩化療，積極尋找有無感染等病因，嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。GPT降至<10倍正常值后繼續(xù)化療。

2.腎功：用MTX前，如果GFR減少<70mL/min，則暫不能給MTX。GFR100～150mL/min之間MTX減量10%，GFR70～100mL/min之間MTX減量20%。

3.心臟：心臟射血分?jǐn)?shù)<55%或軸縮短分?jǐn)?shù)<28%，應(yīng)該暫停，直到射血分?jǐn)?shù)≥55%或軸縮短分?jǐn)?shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)等藥物。

(四)VBL維持期間

1.骨髓抑制：VBL維持期間應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)，保證ANC>0.5×10⁹/L，PLT>50×10⁹/L。用藥過程中如出現(xiàn)骨髓抑制(中性粒細(xì)胞小于500/mm³)，可適當(dāng)減低VBL劑量1/3～1/2，合并感染可暫時(shí)停用VBL。感染控制、血象恢復(fù)后盡早恢復(fù)用藥。

2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：應(yīng)用VBL時(shí)，注意神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)停止進(jìn)行VBL維持治療。

七、轉(zhuǎn)診條件

(一)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院沒有診治淋巴瘤的條件和經(jīng)驗(yàn)，或患者治療前或治療中發(fā)生嚴(yán)重的合并癥，如腫瘤溶解綜合征、噬血細(xì)胞綜合征等，可聯(lián)系轉(zhuǎn)往上級(jí)醫(yī)院。

(二)患者經(jīng)上級(jí)醫(yī)院治療達(dá)完全緩解，病情平穩(wěn)，可轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行每周一次的長春花堿維持治療。期間建議定期回上級(jí)醫(yī)院進(jìn)行瘤灶評(píng)估。如維持期間發(fā)生嚴(yán)重的合并癥，如嚴(yán)重感染，可轉(zhuǎn)回上級(jí)醫(yī)院進(jìn)行搶救。