內(nèi)科主治醫(yī)師考試輔導(dǎo):類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎概述

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　　(一)病因

　　病因尚不明?？赡芘c下述因素有關(guān)。

　　1.感染因子如支原體、分支桿菌、腸道細(xì)菌、EB病毒、HTLV?I和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒都曾被懷疑為引起本病的病原體，但均未找到確證。

　　2.易感性本病的易感性是與遺傳基礎(chǔ)即Ⅱ類HLA有關(guān)。

　　(二)發(fā)病機(jī)制：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及延綿不愈是病原體和遺傳基因相互作用的結(jié)果。有以下假設(shè)可說(shuō)明兩者間的相互作用：①HLA可以作為某些病原體的受體; ②病原體的抗原片段與HLA分子的氨基酸進(jìn)行結(jié)合;③分子模擬作用，即與疾病相關(guān)的HLA分子和病原體具有相似結(jié)構(gòu)的基因片段，如HLA?DR4某些亞型與EB病毒殼抗原(gP110)間則有一段相同的氨基酸，使抗體對(duì)病原體的反應(yīng)轉(zhuǎn)為對(duì)其自身抗原的免疫反應(yīng)。當(dāng)抗原進(jìn)入人體后首先被巨噬細(xì)胞或巨噬樣細(xì)胞所吞噬，經(jīng)消化、濃縮后與其細(xì)胞膜的HLA?DR分子結(jié)合成復(fù)合物，若此復(fù)合物被其T細(xì)胞的受體所識(shí)別，則該輔助淋巴細(xì)胞被活化，引起一系列的免疫反應(yīng)，包括激活B淋巴細(xì)胞，使其分化為漿細(xì)胞，分泌大量免疫球蛋白，其中有類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor)。類風(fēng)濕因子是免疫球蛋白IgGFc端的抗體，它與自身的IgG相結(jié)合，故又是一個(gè)自身抗體。類風(fēng)濕因子和IgG形成的免疫復(fù)合物是造成關(guān)節(jié)局部和關(guān)節(jié)外病變的重要因素之一。

　　(三)病理：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基本病理改變是滑膜炎。在急性期滑膜表現(xiàn)為滲出性和細(xì)胞浸潤(rùn)性，滑膜下層有小血管擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，細(xì)胞間隙的增大，間質(zhì)有水腫和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。當(dāng)病變進(jìn)入慢性時(shí)期，滑膜變得肥厚，形成許多絨毛樣突起，突向關(guān)節(jié)腔內(nèi)或侵入到軟骨和軟骨下的骨質(zhì)。這種絨毛在顯微鏡下呈現(xiàn)其滑膜細(xì)胞層由原來(lái)的1～3層增生到5～10層或更多，其中大部分為具有免疫活性的A型滑膜細(xì)胞，有巨噬細(xì)胞樣功能?；は聦佑写罅苛馨图?xì)胞，呈彌散狀分布或聚集成結(jié)節(jié)狀，如同淋巴濾泡。其中大部分為CD4(+)T淋巴細(xì)胞，其次為B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。另外尚出現(xiàn)新生血管和大量被激活的纖維母樣細(xì)胞以及隨后形成的纖維組織。

　　絨毛具有很大的破壞性，它又名血管翳，是造成關(guān)節(jié)破壞、關(guān)節(jié)畸形、功能障礙的病理基礎(chǔ)。

　　血管炎可發(fā)生在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)外的任何組織。它累及中、小動(dòng)脈和(或)靜脈，管壁有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維素沉著，內(nèi)膜有增生導(dǎo)致血管腔的狹窄或堵塞，類風(fēng)濕結(jié)節(jié)性血管炎的一種表現(xiàn)，常見于關(guān)節(jié)伸側(cè)受壓部位的皮下組織，但也見于肺。結(jié)節(jié)中心為纖維素樣壞死組織，周圍有上皮樣細(xì)胞浸潤(rùn)，排列成環(huán)狀，外被以肉芽組織。肉芽組織間含有大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。

　　(四)臨床表現(xiàn)(重要考點(diǎn))本病發(fā)病年齡自20歲至60歲，以45歲左右為最常見。女性患者約2～3倍于男性。

　　大部分患者起病緩，在出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)癥狀前有一段乏力、全身不適、發(fā)熱、納差等癥狀。

　　1.關(guān)節(jié)表現(xiàn)

　　(1)晨僵：病變的關(guān)節(jié)在靜止不動(dòng)后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間(半至數(shù)小時(shí))的僵硬，如膠粘著樣的感覺。出現(xiàn)在95%以上的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。晨僵持續(xù)時(shí)間和關(guān)節(jié)炎癥的程度成正比，它常被作為觀察本病活動(dòng)性的指標(biāo)之一。其他病因的關(guān)節(jié)炎也可出現(xiàn)晨僵，但不如本病明顯。(重要名詞解釋)

　　(2)痛與壓痛：關(guān)節(jié)痛往往是最早的關(guān)節(jié)癥狀，最常出現(xiàn)的部位為腕、掌指關(guān)節(jié)近端指關(guān)節(jié)，其次是足趾、膝、踝、肘、髖等關(guān)節(jié)。多呈對(duì)稱性、持續(xù)性但時(shí)輕時(shí)重疼痛的關(guān)節(jié)往往伴有壓痛。

　　(3)關(guān)節(jié)腫：多因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液或關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥引起。病程較長(zhǎng)者可因滑膜慢性炎癥后的肥厚而引凡受累的關(guān)節(jié)均可腫，常見的部位為腕、掌指、近指、膝關(guān)節(jié)，亦多對(duì)稱性。

　　(4)關(guān)節(jié)畸形：多見于較晚期患者。因滑膜炎的絨毛破壞了軟骨和軟骨下的骨質(zhì)造成關(guān)節(jié)纖維性或骨性強(qiáng)直的畸形，又因關(guān)節(jié)周圍的肌腱、韌帶受損使關(guān)節(jié)不能保持在正常位置，出現(xiàn)手指關(guān)節(jié)的半脫位如尺側(cè)偏斜、天鵝頸樣畸形等。關(guān)節(jié)周圍肌肉的萎縮痙攣則使畸形更為加重。

　　(5)關(guān)節(jié)功能障礙：關(guān)節(jié)痛腫和畸形造成了關(guān)節(jié)的活動(dòng)障礙。

　　本病的關(guān)節(jié)炎有以下特點(diǎn)：它是一個(gè)主要累及小關(guān)節(jié)尤其是手關(guān)節(jié)的對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎。病情多呈慢性且反復(fù)發(fā)作，如不給予恰當(dāng)治療則逐漸加重。加重的程度和速度在個(gè)體間差異甚大。

　　2.關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

　　(1)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)：是本病較特異的皮膚表現(xiàn)，出現(xiàn)在20%~30%患者，多位于關(guān)節(jié)隆突部及受壓部位的皮下，如前臂伸面、肘鷹嘴突附近、枕、跟腱等處。其大小不一，結(jié)節(jié)直徑由數(shù)毫米至厘米、質(zhì)硬、無(wú)壓痛、對(duì)稱性分布。它的存在表示本病的活動(dòng)。

　　(2)類風(fēng)濕血管炎：可出現(xiàn)在患者的任一系統(tǒng)。查體能觀察到的有指甲下或指端出現(xiàn)的小血管炎，少數(shù)引起局部組織的缺血性壞死。在眼造成鞏膜炎嚴(yán)重者因鞏膜軟化而影響視力。

　　(3)肺

　　1)肺間質(zhì)性變是最常見的肺病變，見于約20%患者。雖有肺功能異常但臨床常無(wú)癥狀，有時(shí)通過(guò)肺X線檢查方能發(fā)現(xiàn)。只有少數(shù)發(fā)展為慢性纖維性肺泡炎。

　　2)結(jié)節(jié)樣改變：肺內(nèi)出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，為肺內(nèi)的類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的表現(xiàn)。結(jié)節(jié)有時(shí)可液化，咳出后形成空洞。

　　(4)心包炎是最常見心臟受累的表現(xiàn)。通過(guò)超聲心動(dòng)圖檢查約30%出現(xiàn)小量心包積液，多不引起臨床癥狀。

　　(5)胃腸道患者可有上腹不適、胃痛、惡心、納差、甚至黑便，但均與服用抗風(fēng)濕藥物所致。很少由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎本身引起。

　　(6)腎：本病的血管炎很少累及腎。若出現(xiàn)尿的異常則應(yīng)考慮因抗風(fēng)濕藥物引起的腎損害。也可因長(zhǎng)期的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎而并發(fā)淀粉樣變。

　　(7)神經(jīng)系統(tǒng)

　　1)脊髓受壓：都由脊椎骨突關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕病變而引起。表現(xiàn)為漸起的雙手感覺異常和力量的減弱，腱反射亢進(jìn)，病理反射陽(yáng)性。

　　2)周圍神經(jīng)：因滑膜炎而受壓，如正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓而出現(xiàn)腕管綜合征。多發(fā)性單神經(jīng)炎則因小血管炎的血性病變所造成。

　　(8)血液系統(tǒng)：本病出現(xiàn)低血紅蛋白小細(xì)胞性貧血。貧血因病本身所致或因服用非甾體抗炎藥而造成胃腸道長(zhǎng)期少量失血所致。Felty綜合征是指類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者伴有脾大和中性粒細(xì)胞減少，有的甚至同時(shí)有貧血和血小板減少。

　　(9)干燥綜合征：約30%～40%本病患者出現(xiàn)此綜合征?？诟?、眼干的癥狀多不明顯，必需通過(guò)各項(xiàng)檢測(cè)方證實(shí)有干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征。

　　(五)實(shí)驗(yàn)室和其他輔助檢查

　　1.血象：有輕至中度貧血。活動(dòng)期患者血小板增高。白細(xì)胞及分類多正常。

　　2.血沉：是一個(gè)觀察滑膜炎癥的活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo)。本身無(wú)特異性。

　　3.C反應(yīng)蛋白：是炎癥過(guò)程中出現(xiàn)的急性期蛋白。它的增高說(shuō)明本病的活動(dòng)性。

　　4.類風(fēng)濕因子(RF)是一種自身抗體，可分為IgM型RF、IgG型RF、IgA型RF。在常規(guī)臨床工作中以乳膠凝集法所測(cè)得的為IgM型RF，它見于約70%的患者血清，其滴度與本病的活動(dòng)性和嚴(yán)重性成比例。但RF也出現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡原發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、慢性肺結(jié)核、高球蛋白血癥等其他疾病，甚至在5%的正常人也可出現(xiàn)低滴度的RF。因此RF陽(yáng)性者必須結(jié)合臨床表現(xiàn)，方得診斷本病。(類風(fēng)濕因子，很重要的名詞解釋)。

　　5.關(guān)節(jié)X線檢查：本項(xiàng)檢查對(duì)本病的診斷、對(duì)關(guān)節(jié)病變的分期、監(jiān)察病情的演變均殊重要。以手指及腕關(guān)節(jié)的X線攝片最有價(jià)值。X線片中可以見到關(guān)節(jié)周軟組織的腫脹陰影，關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松(Ⅰ期);關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞尚變得狹窄(Ⅱ期);關(guān)節(jié)面出現(xiàn)鑿樣破壞性改變(Ⅲ期);晚期則出現(xiàn)關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直。

　　6.類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢：其典型的病理改變有助于本病的診斷。

　　(六)診斷和鑒別診斷：分類標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)述如下：①晨僵持續(xù)至少1小時(shí)(每天)，病程至少6周;②有三個(gè)或三個(gè)以上的關(guān)節(jié)腫，至少6周;③腕、掌指、近指關(guān)節(jié)腫至少6周;④對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫至少6周;⑤有皮下結(jié)節(jié);⑥手X線攝片改變(至少有骨質(zhì)稀疏和關(guān)節(jié)間隙的狹窄);⑦類風(fēng)濕因子陽(yáng)性(滴度>1∶20)。有上述七項(xiàng)中四項(xiàng)者即可診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎需與以下疾病進(jìn)行鑒別：

　　1.強(qiáng)直性脊柱炎：強(qiáng)直性脊柱炎是一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)濕性疾病。強(qiáng)直性脊柱炎多見于男性青壯年、對(duì)稱性的下肢大關(guān)節(jié)炎為主。骶髂關(guān)節(jié)炎具典型的X線改變。有家族史，90%以上患者HLA?B27(+)。血清RF都陰性。

　　2.骨性關(guān)節(jié)炎：本病多見于50歲以上的老年人。關(guān)節(jié)痛不如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎明顯。以累及負(fù)重關(guān)節(jié)如膝、髖為主。手指則以遠(yuǎn)端指關(guān)節(jié)出現(xiàn)骨性增殖和結(jié)節(jié)為特點(diǎn)。血沉增快多不明顯。血清RF都陰性。

　　3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡：有部分患者因手指關(guān)節(jié)腫痛而被誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。然本病的關(guān)節(jié)病變較。類風(fēng)濕的關(guān)節(jié)炎癥為輕且關(guān)節(jié)外的素統(tǒng)性癥狀如蝶形紅斑、脫發(fā)、蛋白尿等較突出。血清抗核抗體，抗雙鏈DNA抗體多陽(yáng)性，補(bǔ)體則多低下

　　4.風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：是風(fēng)濕熱的臨床表現(xiàn)之一。多見于青少年。其關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)為四肢大關(guān)節(jié)游走性腫痛，很少出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，關(guān)節(jié)外癥狀包括發(fā)熱;咽痛、心臟炎、皮下結(jié)節(jié)、環(huán)形紅斑等。血清抗鏈球菌溶血素O滴度升高，類風(fēng)濕因子則陰性。

　　(七)(治療)

　　一般性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療，其中以藥物治療最為重要。環(huán) 球 網(wǎng)校

　　1.一般性治療：包括休息、關(guān)節(jié)制動(dòng)(急性期)、關(guān)節(jié)功能鍛煉(恢復(fù)期)、物理療法等。臥床休息只適宜于急性期、發(fā)熱、內(nèi)臟受累患者。

　　2.藥物治療：根據(jù)作用，抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物可分為：改善癥狀的抗風(fēng)濕藥和控制疾病的抗風(fēng)濕藥。后一類藥物目前尚在探索和實(shí)驗(yàn)階段，下面主要對(duì)前一類藥物進(jìn)行敘述。

　　改善癥狀的抗風(fēng)濕藥物分為非甾體類抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥、腎上腺皮質(zhì)激素等。環(huán) 球 網(wǎng)校

　　1)非甾體抗炎藥：通過(guò)抑制環(huán)氧化酶以減少花生四烯酸代謝為前列腺素、前列環(huán)素、血栓素等炎性介質(zhì)，從而改善關(guān)節(jié)滑膜的充血、滲出等炎癥現(xiàn)象，達(dá)到控制關(guān)節(jié)腫、痛的目的。是治療本病不可缺少的、非特異性的對(duì)癥治療的藥物。屬于這類藥的包括許多品種，結(jié)構(gòu)不同，藥代動(dòng)力學(xué)亦不盡相同，劑量用法亦各相異，但有以下的共同特點(diǎn)：①均為口服藥;②除個(gè)別外都屬酸類化合物;⑧由于胃粘膜的前列腺合成亦受到抑制，因此在服用后出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)如胃不適、胃痛、惡心、返酸、甚至胃粘膜出血;④久用這類藥物后可出現(xiàn)間質(zhì)性損害。以下例舉國(guó)內(nèi)常用的幾種藥物：

　?、僖阴Ｋ畻钏?阿司匹林)環(huán) 球 網(wǎng)校

　?、谶胚崦佬翆?duì)關(guān)節(jié)腫痛有良效。

　?、鄄悸宸爷熜Ш?，不良反應(yīng)少，是常用于治療關(guān)節(jié)腫痛的藥物。

　?、茌疗丈咳談┝繛?.8～1.0g，分2次服。不良反應(yīng)少。

　　⑤雙氯酚酸每日總量為75～150mg，分3次服用。除胃腸道不良反應(yīng)外偶可出現(xiàn)一過(guò)性的轉(zhuǎn)氨酶升高及皮疹。

　?、捱亮_昔康本藥的特點(diǎn)是半衰期長(zhǎng)，故每日只需服用一次，每次20mg。不良反應(yīng)少。

　　2)慢作用抗風(fēng)濕藥

　?、偌装钡?MTX)本藥抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，同時(shí)具抗炎作用。不良反應(yīng)有肝損害、(胃腸道反應(yīng))、骨髓受抑等。停藥后多能恢復(fù)。

　　②雷公藤具抑制淋巴、單核細(xì)胞及抗炎作用。本藥有不同制劑,以雷公藤多甙為例，每日劑量為60mg，分3次服用。病情穩(wěn)定后可酌情減量。其主要不良反應(yīng)為對(duì)性腺的毒性，出現(xiàn)月經(jīng)減少、停經(jīng)，精子活力及數(shù)目降低，皮膚色素沉著，指甲變薄軟，肝損，胃腸道反應(yīng)等。

　?、劢鸷蟿┓譃樽⑸浼翱诜煞N劑型。常用的注射劑為硫代蘋果酸金鈉，每周肌注一次，由最小劑量開始，逐漸增至每次50mg，待有效后注射間隔可延長(zhǎng)?？诜瑒┟鹬Z芬(auranofin)，每日劑量6mg，分兩次口服。3個(gè)月后起效，不良反應(yīng)少。適用于早期或輕型患者。

　?、芮嗝拱凡涣挤磻?yīng)較多，包括胃腸道反應(yīng)、骨髓受抑、皮疹、口異味、肝腎損害等。

　?、萘前愤拎┝繛槊咳?g，分次服用，由小劑量開始。不良反應(yīng)少，但對(duì)磺胺過(guò)敏者禁用。

　?、蘖蜻蜞堰室种萍?xì)胞的合成和功能。每日口服劑量為100mg，病情穩(wěn)定后可改為50mg維持。服藥期間需監(jiān)測(cè)血象及肝腎功能。

　　⑦環(huán)磷酰胺抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。本藥毒副反應(yīng)較多，多用于難治性、持續(xù)活動(dòng)性、系統(tǒng)癥狀較重的患者。口服法為：100mg，每日一次。不良反應(yīng)包括骨髓、性腺受抑，胃腸道反應(yīng)，肝損害，出血性膀胱炎。用藥期間宜大量飲水以防膀胱并發(fā)癥。

　　⑧環(huán)孢霉素A是近年來(lái)治療本病的免疫調(diào)節(jié)劑。每日劑量為每公斤體重3～5mg，一次口服。其突出的不良反應(yīng)為血肌酐和血壓上升，宜服用期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

　　3)腎上腺皮質(zhì)激素本藥有強(qiáng)大的抗炎作用，可使關(guān)節(jié)炎癥狀得到迅速而明顯的文善，但由于它不能根本控制本病因此它和非甾體抗炎藥一樣，停藥就癥狀復(fù)發(fā)。長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素造成停藥困難的依賴性和許多不良反應(yīng)的出現(xiàn)。本藥適用于有關(guān)節(jié)外癥狀或關(guān)節(jié)炎明顯又不能為非甾體抗炎藥所控制或慢作用藥尚未起效時(shí)的患者。

　　4)實(shí)驗(yàn)性治療：包括一些生物制劑如γ干猶素，抗TNFa抗體，抗T淋巴細(xì)胞及其受體的單抗等。有望能阻斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病環(huán)節(jié)以控制疾病，療效有待觀察。另一些治療如血漿換置、去淋巴細(xì)胞引流、放射治療都應(yīng)用于一些難治的重癥患者。

　　藥物的選擇和應(yīng)用的方案要根據(jù)患者的病情活動(dòng)性、嚴(yán)重性和進(jìn)展而定。受累關(guān)節(jié)超過(guò)20個(gè)，起病2年內(nèi)就出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨破壞，RF滴度持續(xù)很高，有關(guān)節(jié)外癥狀者則應(yīng)盡早采用聯(lián)合治療方案，包括一種以上的慢作用抗風(fēng)濕藥及非甾體抗炎藥的聯(lián)合應(yīng)用。

　　三、外科手術(shù)治療：包括關(guān)節(jié)置換和滑膜的切除手術(shù)。前者適用于較晚期有畸形并失去正常功能的關(guān)節(jié)。這種手術(shù)目前只適用于大的關(guān)節(jié);而且手術(shù)不能改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎本身的病情。滑膜切除術(shù)可以使病情得到一定的緩解，但當(dāng)滑膜再次增生時(shí)病情又趨復(fù)發(fā)。

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