兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版(兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤)
一、概述
成熟B細(xì)胞淋巴瘤是兒童非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)中最常見的病理類型,其中主要包括伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma,BL)、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DiffuselargeB-celllymphoma,DLBCL)、原發(fā)縱膈的大B細(xì)胞淋巴瘤(primarymediastinumlargeB-cell lymphoma,PMBL)、濾泡淋巴瘤(follicularlymphoma,F(xiàn)L)等亞型。近年來隨著短療程、高強(qiáng)度化療聯(lián)合利妥昔單抗等靶向治療,本類型疾病的療效有明顯提高,5年無事件生存率(EFS)可以達(dá)到80%以上。
二、適用范圍
經(jīng)病理的形態(tài)學(xué)、免疫組化、基因檢測、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等MICM檢查確診的兒童和青少年BL、高級別B細(xì)胞淋巴瘤、DLBCL、EB病毒陽性的DLBCL、FL及原發(fā)中樞的成熟B細(xì)胞淋巴瘤及PMBL。
三、診斷
(一)臨床表現(xiàn)
1.BL:BL臨床起病大多較急,進(jìn)展快,除了淋巴結(jié)腫大外,頜面腫物及腹部占位引起的急腹癥是最常見表現(xiàn)?梢匝杆俪霈F(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移,表現(xiàn)面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下,鼻衄或齒齦出血等;晚期患者可呈現(xiàn)惡液質(zhì)狀況。
BL患者腫瘤增殖速度快,通常具有自發(fā)腫瘤溶解的表現(xiàn),血清乳酸脫氫酶(LDH)及尿酸水平的明顯升高,腫瘤增殖速度快,本病存在三種不同臨床形式:地方性、散發(fā)性和免疫缺陷相關(guān)性。雖然它們在組織學(xué)上是相同的并且具有相似的臨床行為,但在三種形式之間在流行病學(xué),臨床表現(xiàn)和遺傳特征方面存在差異。
(1)地方性:50%至60%的病例中,表現(xiàn)為下頜或面部腫瘤,腹部受累不太常見。腫瘤可累及到結(jié)外部位,包括腸系膜、卵巢、睪丸、腎、乳房和腦膜,外周淋巴結(jié)、縱隔和脾臟的受累并不常見。
(2)非地方性(散發(fā)性):通常具有腹部受累表現(xiàn),可伴有大量包塊和腹水,累及回腸末端、胃、盲腸和(或)腸系膜、腎、睪丸、卵巢、乳房、骨髓或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS),可表現(xiàn)為腸梗阻或胃腸道穿孔或腸套疊,多數(shù)患兒存在淺表淋巴結(jié)腫大。大約25%的病例會(huì)出現(xiàn)下頜骨或面部骨骼受累,骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累分別發(fā)生在約30%和15%的病例中。
(3)免疫缺陷相關(guān)性:免疫缺陷相關(guān)的BL患者通常伴有免疫缺陷相關(guān)的體征或癥狀(如AIDS,先天性免疫缺陷,由造血或?qū)嶓w器官移植后引起的獲得性免疫缺陷)。免疫缺陷相關(guān)的BL通常累及淋巴結(jié)、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng),一部分患者具有白血病表現(xiàn),伴有廣泛的髓受累,即呈現(xiàn)出Burkitt's白血病表現(xiàn)。
2.DLBCL:本病是成人NHL最常見的組織學(xué)亞型,但在兒童相對少見,約占兒童NHL病例的8%~10%,男童多見,起病較BL相對緩慢,惡性程度低于BL,預(yù)后優(yōu)于BL。DLBCL臨床上以迅速增大的無痛性腫塊為典型表現(xiàn),腫瘤主要位于淋巴結(jié)內(nèi),但有約30%~40%的患者存在結(jié)外侵犯,一般呈局限性病灶。
結(jié)外發(fā)生部位常見于胃腸道、皮膚、骨骼、中神經(jīng)系統(tǒng)、縱隔、肺、肝、脾、生殖器及韋氏環(huán),進(jìn)展期也可出現(xiàn)骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。DLBCL的臨床過程類似BL,但較BL稍緩慢,侵襲性相對BL弱,進(jìn)展期患者有全身癥狀。
3.其他:原發(fā)中樞的成熟B細(xì)胞淋巴瘤及FL在兒童極為少見,大約各占兒童淋巴瘤的0.5%~1%。
(1)FL可表現(xiàn)為無痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大,病程持續(xù)數(shù)月至數(shù)年,腫物增長緩慢,早期病人多不伴有全身癥狀。
(2)原發(fā)中樞的B細(xì)胞淋巴瘤在兒童極為罕見,主要表現(xiàn)顱內(nèi)占位,可出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視物不清等顱壓增高表現(xiàn)、顱神經(jīng)受累表現(xiàn)及肢體活動(dòng)障礙等,癥狀取決于顱內(nèi)占
位的位置及大小。EBV陽性DLBCL臨床與DLBCL相似,可伴有或不伴有先天性免疫缺陷。其特點(diǎn)在于臨床伴有反復(fù)發(fā)熱及EBV活動(dòng)感染,需注意與EBV相關(guān)淋巴增殖病鑒別,治療中容易出現(xiàn)更嚴(yán)重的感染。
(3)PMBL是一種特殊類型的DLBCL,發(fā)病率較低,本病的臨床特點(diǎn)、免疫組化和基因表現(xiàn)與其它DLBCL不盡相同,但與結(jié)節(jié)硬化性霍奇金淋巴瘤有很多相似性,起源于胸腺B細(xì)胞,臨床以前縱膈腫物為主要表現(xiàn),女性居多,腫塊較大,可壓迫氣道。
(二)實(shí)驗(yàn)室檢查
1.病理(本病診斷金標(biāo)準(zhǔn))
(1)組織形態(tài)學(xué):BL鏡下可見淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)被破壞,腫瘤細(xì)胞可侵犯淋巴結(jié)包膜、纖維組織,腫瘤細(xì)胞呈單一浸潤性生長,BL細(xì)胞形態(tài)單一,中等大小,彌漫浸潤生長核圓形、橢圓形,染色質(zhì)粗,核仁明顯,胞質(zhì)嗜堿性,核分裂多見,大部分見明顯的星空現(xiàn)象。
細(xì)胞學(xué)特征與FAB分型中L3型幼稚淋巴細(xì)胞相對應(yīng)。DLBCL組織病理學(xué)表現(xiàn)為相對單一形態(tài)腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤,破壞淋巴結(jié)或結(jié)外組織的正常結(jié)構(gòu),并可浸潤至周圍組織。細(xì)胞體積為正常淋巴細(xì)胞的2倍以上;胞核大,空洞感強(qiáng),有單個(gè)或多個(gè)核仁;胞質(zhì)量較少,常呈嗜堿性或嗜雙色性。
腫瘤細(xì)胞形態(tài)具有異質(zhì)性的特點(diǎn),可類似于中心母細(xì)胞或免疫母細(xì)胞,或者伴有漿細(xì)胞分化,偶見異形腫瘤細(xì)胞。2000年cDNA微陣列技術(shù)被首次運(yùn)用于DLBCL分型,根據(jù)基因表達(dá)譜將DLBCL分為兩類,生發(fā)中心B細(xì)胞樣(germinalcenterBcell,GCB)和活化的B細(xì)胞樣(activeBcell,ABC)。
兩型DLBCL來源于不同分化發(fā)育階段的B細(xì)胞:GCB型起源于生發(fā)中心細(xì)胞,而ABC型來自后生發(fā)中心細(xì)胞。隨后又發(fā)現(xiàn)一類基因表達(dá)與GCB樣和ABC樣不同,但預(yù)后與ABC樣相似的第3型。PMBL起源于胸腺髓質(zhì)B細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞體積較大,胞漿豐富,與R-S細(xì)胞相似,可見分割腫瘤組織的纖維條帶。
(2)免疫組化:BL是起源于生發(fā)中心或生發(fā)中心后B細(xì)胞的侵襲性淋巴瘤,腫瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原(如CDl9、CD20、CD22)以及CD10、bcl-6、CD38、CD43和CD77,bcl-2通常陰性或弱陽性,ki-67增值指數(shù)陽性率接近100%。GCB-DLBCL相關(guān)標(biāo)記:bcl-6表達(dá)于成熟的生發(fā)中心B細(xì)和靜止B細(xì)胞,隨著細(xì)胞的活化而表達(dá)降低,可作為生發(fā)中心的標(biāo)志物。
CD10在淋巴細(xì)胞的分化過程中表達(dá)于前B細(xì)胞和生發(fā)中心B細(xì)胞。Bcl-6和CD10聯(lián)合應(yīng)用能夠確DLBCL的GCB型。non-GCB相關(guān)標(biāo)志物:約50%~70%的DLBCL細(xì)胞表達(dá)MUM1/IRF4。IRF4的表達(dá)提示細(xì)胞來自于GC分化末期的B細(xì)胞,或生發(fā)中心后直至分化為漿細(xì)胞的各階段B細(xì)胞。
MUML/IRF4可作為生發(fā)中心后來源細(xì)胞的標(biāo)志物,MUM1的表達(dá)與ABC亞群密切相關(guān)。PMBL可表達(dá)CD19、CD20、CD22、CD79a,B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子PAX5、OCT2、BOB-1多為強(qiáng)陽性,但不表達(dá)κ和λ輕鏈。
(3)分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué):幾乎所有BL病例均存在c-MYC基因的易位,c-MYC是一種轉(zhuǎn)錄因子,可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞轉(zhuǎn)化,并且抑制細(xì)胞分化,在細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控中起關(guān)鍵作用。c-MYC基因位于染色體8q24上,多數(shù)c-MYC易位為t(8;14)(q24;q32)的重排,約占80%。
此外,還存在兩種其他類型的易位,分別為t(8;22)(q24;q11)及t(2;8)(q12;q24)。盡管上述易位點(diǎn)不同,但是均未影響c-MYC基因的編碼區(qū),其結(jié)果均導(dǎo)致c-MYC蛋白的持續(xù)高表達(dá)。BL的細(xì)胞遺傳學(xué)異常較為復(fù)雜,除c-MYC易位外,還存在多樣化的染色體異常,其中最常見的包括13q的缺失、lq重復(fù)以及6q缺失,且這些不同的染色體突變可能與預(yù)后相關(guān)。
而兒童DLBCL中絕大多數(shù)無c-MYC基因表達(dá)。除了病理免疫組織化學(xué)染色出現(xiàn)c-MYC蛋白高表達(dá)外,還要經(jīng)FISH檢測到c-MYC基因位點(diǎn)的斷裂才可以確診。PMBL染色體異常包括9p24,2p15,Xp11.4-21,存在的異;虬↗AK2,PDL,PDL2,可能存在的致病通路包括NF-κB和JAK-STAT信號通路。
2.其他
(1)血常規(guī)及生化、凝血功能:BL患者血象可表現(xiàn)為正常,當(dāng)存在骨髓受累時(shí)可有白血病的表現(xiàn),如白細(xì)胞增高/降低、血小板降低、貧血,CRP增高等。生化項(xiàng)目中尿酸、肝腎功能、LDH、電解質(zhì)是必查項(xiàng)目。
腫瘤負(fù)荷大的患者可出現(xiàn)血尿酸及乳酸脫氫酶含量增高,電解質(zhì)紊亂,腎功能異常等表現(xiàn),若伴有胰腺侵犯或膽總管受壓者,可有胰酶增高,膽紅素增高等繼發(fā)改變。凝血功能包括PT、APTT、FIB、D-二聚體,本病在發(fā)病時(shí)或化療早期有可能出現(xiàn)凝血功能異常,如:FIB及D-二聚體升高,PT及APTT延長等。而DLBCL病人,多數(shù)血象、生化、凝血功能改變不著。
(2)骨髓常規(guī):BL骨髓侵犯者,骨髓常規(guī)可見大量原始幼稚淋巴細(xì)胞,形態(tài)上呈L3型,胞漿內(nèi)可見空泡,同時(shí)通過骨髓活檢和進(jìn)行免疫組化染色,流式細(xì)胞術(shù)檢查可獲得比骨髓穿刺更高的陽性率。
骨髓流式細(xì)胞檢查可表達(dá)CD10、CD19、CD20、Kappa/Lambda,需要注意與急性B淋巴細(xì)胞白血病相鑒別。當(dāng)骨髓無侵犯時(shí),骨髓常規(guī)同正常骨髓象。DLBCL患兒骨髓侵犯者極為少見。由于淋巴瘤骨髓轉(zhuǎn)移發(fā)生部位可能不同,建議同時(shí)應(yīng)至少做胸骨及髂骨兩個(gè)部位的骨穿,以增加陽性率。
(3)影像學(xué)檢查:患者進(jìn)行治療前需進(jìn)行全身影像學(xué)檢查以明確受累部位,完成分期。頸部、胸部、腹部、盆腔CT、MRI作為分期的依據(jù)應(yīng)常規(guī)檢查。如患者有顱腦及脊髓等CNS受累的癥狀或表現(xiàn),應(yīng)進(jìn)行頭顱及脊髓MRI檢查,較CT及PET/CT更具有優(yōu)勢。近年來,PET/CT已逐漸成為本病分期和再評估的重要工具,較普通影像評估檢查增加10%~
15%的陽性部位的檢出。
(4)腦脊液檢查:腦脊液檢查是診斷淋巴瘤患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯重要依據(jù),除了常規(guī)和生化檢查必須同時(shí)做離心甩片法檢查及流式細(xì)胞學(xué)檢查。如果腰穿無損傷,WBC>5×10⁶/L并見有幼稚細(xì)胞,或者腦脊液流式細(xì)胞檢測陽性便可診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。
(三)診斷
1.診斷標(biāo)準(zhǔn)世界衛(wèi)生組織WHO有關(guān)淋巴造血組織腫瘤分類中規(guī)定了BL的診斷標(biāo)準(zhǔn),除了典型的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以外,全部病人需進(jìn)行腫瘤組織病理活檢,病理組織的形態(tài)學(xué)、免疫組化、細(xì)胞遺傳學(xué)、和分子生物學(xué)共同進(jìn)行本病的診斷。同時(shí)根據(jù)影像學(xué)、腦脊液、骨髓等檢查,按照以St.Jude分期系統(tǒng)為基礎(chǔ)的新的分期系統(tǒng):修訂國際兒童NHL分期系統(tǒng)(IPNHLSS)進(jìn)行分期及危險(xiǎn)度分組(詳見附表1、附表2)。
2.骨髓侵犯的診斷
需要行兩個(gè)部位骨髓穿刺和至少一個(gè)部位骨髓活檢進(jìn)行分析定義骨髓侵犯。
(1)骨髓穿刺細(xì)胞形態(tài)學(xué):骨髓幼稚細(xì)胞或淋巴瘤細(xì)胞≥5%。
(2)骨髓免疫表型方法(免疫組織化學(xué)或流式細(xì)胞術(shù)分析:特指淋巴瘤細(xì)胞百分比)陽性。
(3)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)或FISH分析陽性。
(4)骨髓活檢可以見到腫瘤細(xì)胞浸潤。
3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的診斷
(1)診斷:中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯在BL發(fā)病時(shí)可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀以及脊柱占位(如下肢無力,二便失禁或排便困難等表現(xiàn)),或顱神經(jīng)麻痹、腦炎癥狀如嗜睡甚至昏迷。腦脊液行常規(guī)檢測時(shí)可發(fā)現(xiàn)異常。
①腦脊液中WBC≥5個(gè)/μL,同時(shí)在腦脊液離心涂片標(biāo)本中以白血病細(xì)胞為主,或白血病細(xì)胞所占比例高于外周血幼稚細(xì)胞百分比。
②或有影像學(xué)檢查(CT/MRI)顯示腦或腦膜病變或椎內(nèi)占位。
③流式細(xì)胞儀腦脊液檢測呈陽性,可診斷CSFi(+)。
(2)腦脊液的分級:根據(jù)腦脊液細(xì)胞學(xué)(包括腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞形態(tài)學(xué)及流式細(xì)胞學(xué))、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果,將CNS分為3級:
①CNS1:需要同時(shí)符合以下3項(xiàng):腦脊液中無白血病細(xì)胞,流式細(xì)胞儀檢測陰性;無CNS異常的臨床表現(xiàn),即無明顯的與白血病有關(guān)的顱神經(jīng)麻痹;無CNS異常的影像學(xué)依據(jù)。
②CNS2:符合以下任何1項(xiàng):a.腰穿無損傷即腦脊液不混血,RBC:WBC≤100:1時(shí),腦脊液中WBC≤5個(gè)/μL,并見到明確的白血病細(xì)胞;b.腰穿有損傷即腦脊液混血(RBC:WBC>100:1),CSF中見到明確的白血病細(xì)胞;c.腰穿有損傷并
為血性CSF,如初診WBC>50×10⁹/L則歸為CNS2。
③CNS3:CSF中RBC:WBC≤100:1,WBC>5個(gè)/μL,并以白血病細(xì)胞為主,或白血病細(xì)胞占比例高于外周血幼稚細(xì)胞百分比,腦脊液流式細(xì)胞學(xué)檢測陽性;或有無其他明確病因的顱神經(jīng)麻痹;或CT/MRI顯示腦或腦膜病變,并除外其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
4.睪丸侵犯的診斷
BL患者出現(xiàn)睪丸侵犯時(shí)可表現(xiàn)為睪丸單側(cè)或雙側(cè)腫大,質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀缺乏彈性感,透光試驗(yàn)陰性,超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈非均質(zhì)性浸潤灶,初診患兒可不予活檢。
5.腫瘤緩解診斷標(biāo)準(zhǔn)
(1)完全緩解(CR):通過查體和影像學(xué)檢查證實(shí)所有瘤灶全部消失。CT顯示原腫大的淋巴結(jié)和腫塊已縮小至正常范圍(最大徑線<1.5cm),各器官影像學(xué)可見到的所有瘤灶均已消失。PET掃描已無陽性發(fā)現(xiàn)。骨髓涂片/活檢正常。
(2)部分緩解(PR):瘤灶最大徑線縮小≥50%,沒有新發(fā)瘤灶。
(3)無反應(yīng)(NR)(疾病穩(wěn)定):評估顯示沒有達(dá)到PR,但也沒有新發(fā)瘤灶。
(4)疾病進(jìn)展(PD):任何瘤灶增大≥25%或出現(xiàn)新發(fā)瘤灶或骨髓復(fù)發(fā)。
(5)無法確定的完全緩解:雖然病灶最大徑>1.5cm,但總體上病灶縮小>75%(相互垂直兩條最大橫徑)。從影像學(xué)上無法確定是否為殘留的腫瘤性病灶,應(yīng)行病理活檢確定,而有的病灶又可能不適于手術(shù)活檢確定。
(6)分子生物學(xué)緩解:若病初存在骨髓侵犯,需通過FISH方法監(jiān)測骨髓融合基因c-MYC從陽性轉(zhuǎn)為陰性。
(7)分子生物學(xué)復(fù)發(fā)(或陰轉(zhuǎn)陽):治療后轉(zhuǎn)為陰性的c-MYC基因再次檢測為陽性。
四、鑒別診斷
1.腹腔內(nèi)腫瘤:在患有腹腔內(nèi)腫瘤的兒童中,最常見的實(shí)體是腎母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤;其他包括具有廣泛髓外受累的白血病、肝腫瘤、卵巢腫瘤和軟組織肉瘤。Wilm's的腫瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤在嬰兒中更常見,而肝臟、脾臟或腹膜后淋巴結(jié)的白血病或淋巴瘤受累更常見于年齡較大的兒童。成人的鑒別診斷包括良性和惡性實(shí)體,例如結(jié)腸直腸癌和卵巢癌。
2.面部腫瘤:面部腫瘤的鑒別診斷包括肉瘤、癌、神經(jīng)鞘瘤、黑色素瘤、唾液腺腫瘤和良性實(shí)體瘤,如副神經(jīng)節(jié)瘤。
3.淋巴母細(xì)胞淋巴瘤:是另一種高度侵襲性的淋巴瘤,在組織學(xué)上與BL表面相似。然而,BL細(xì)胞在幾個(gè)方面與淋巴母細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞不同,它們具有中等大小的橢圓形或圓形核,更分散的染色質(zhì),幾個(gè)不同的細(xì)胞核和更豐富的細(xì)質(zhì)。此外,淋巴母細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)TdT,B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤不能表達(dá)膜表面的免疫球蛋白,流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化可以明確區(qū)分BL和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤。
五、治療
(一)系統(tǒng)化療
1.化療原則
目前國際上兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤多采用BFM95、LMB89、LMB96等方案化療,方案的特點(diǎn)是高強(qiáng)度、短療程。
2.化療前準(zhǔn)備
(1)確診檢查:盡可能在最容易取材的部位取得標(biāo)本尋找腫瘤細(xì)胞,包括:骨髓、胸腹水、淺表淋巴瘤、皮膚可疑瘤灶、深部淋巴結(jié)穿刺或活檢、瘤灶手術(shù)取活檢。然后完善腫瘤細(xì)胞的MICM分型,完成中心病理會(huì)診(至少2家三甲醫(yī)院病理老師會(huì)診)。
(2)建議胸骨及髂骨兩個(gè)部位骨髓穿刺或活檢:應(yīng)行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞免疫表型分析、細(xì)胞遺傳學(xué)和基因檢查。
(3)常規(guī)檢查:包括全血細(xì)胞分析、白細(xì)胞分類、肝腎功能、血清乳酸脫氫酶、胸腹水及其他體液的細(xì)胞學(xué)檢查等。
(4)腦脊液檢查:細(xì)胞離心法找瘤細(xì)胞、流式方法檢測微量細(xì)胞。
(5)影像學(xué)檢查進(jìn)行分期:行可疑淋巴結(jié)及腹部B超、可疑受侵部位的骨骼片、CT等影像學(xué)檢查以便了解病變范圍。懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)可行腦及脊髓MRI檢查。有條件的行PET/CT檢查。
(6)化療前檢查:了解臟器功能、免疫狀況、病毒感染、傳染病等狀況。
3.按危險(xiǎn)度分組
A組:所有完全切除的I期及腹部的Ⅱ期腫瘤,未切除的Ⅰ期和Ⅱ期濾泡細(xì)胞淋巴瘤(有治療理由);
B組:未切除的Ⅰ~Ⅱ期腫瘤,Ⅲ~Ⅳ期(無CNS浸潤,骨髓<25%),A組早期反應(yīng)不好,濾泡細(xì)胞淋巴瘤Ⅲ~Ⅳ期;
C組:未切除的Ⅲ~Ⅳ期伴有巨大瘤塊(直徑>10cm或多于4個(gè)器官侵犯),Ⅳ期伴CNS浸潤(包括CNS2),Ⅳ期伴睪丸及卵巢侵犯,骨髓幼稚細(xì)胞>25%(Burkitt's白血病),
B組早期治療反應(yīng)不好,中期有殘留病灶。
4.方案流程
(1)一線治療
①FAB/LMB96方案(適用于BL,DLBCL,EBV陽性DLBCL,高級別B細(xì)胞淋巴瘤,F(xiàn)L)
A組方案COPAD—COPAD
B組方案COP—COPADM31—利妥昔單抗+COPADM32—利妥昔單抗+CYM1—利妥昔單抗+CYM²—利妥昔單抗+COPDM33(分維持與不維持組)
C1組方案COP—COPADM51—利妥昔單抗+COPADM52—利妥昔單抗+CYVE1—MTX5—利妥昔單抗+CYVE2—利妥昔單抗+M51—M²—M3—M4
C2組方案(CNS+組)COP—COPADM51—利妥昔單抗+COPADM82—利妥昔單抗+CYVE1-MTX8—利妥昔單抗+CYVE2—利妥昔單抗+M81—M²—M3—M4
A組方案:COPAD—COPAD。
COPAD具體如下:
VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注,d1,d6;Pred60mg/(m²·d)(分2次給)d1~d5,以后3天內(nèi)減停;CTX250mg/(m²·次)Q12h×3d,15分鐘輸入,d1~d3(首劑應(yīng)在DNR前給);同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],持續(xù)水化至最后1次CTX后12小時(shí);
DNR30mg/m²×2d(d1~d2),6小時(shí)輸入,在首劑CTX后給。
B組方案
B1組方案:
COP—COPADM3—利妥昔單抗+COPADM3—利妥昔單抗+CYM1—利妥昔單抗+CYM²—利妥昔單抗+COPDM3
B2組方案
COP—COPADM3—利妥昔單抗+COPADM3—利妥昔單抗+CYM1—利妥昔單抗+CYM²—利妥昔單抗+COPDM3(3)—M²—M3COP具體如下:VCR1mg/m²(最大劑量2mg),d1;CTX300mg/m²(15分鐘內(nèi)滴入),d1;Pred60mg/m²分兩次口服,d1~d7;二聯(lián)鞘注d1劑量如下:年齡(歲)MTX(mg)Dex(mg)<1821~1022~122≥3154COPADM3
(1)具體如下:VCR2mg/m²(最大劑量2mg),靜脈推注,d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服),d1~d5,以后3天內(nèi)減停;MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注3小時(shí),d1;FH4Ca15mg/m²MTX后24小時(shí)開始口服,每6小時(shí)1次,共12次(先服8次,以后依據(jù)MTX濃度定);CTX250mg/(m²·次)Q12h×3天,靜脈滴注15分鐘入,d2~d4;
首劑應(yīng)在第2天的DNR前輸入,同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m².h)],直至CTX用完后12小時(shí);DNR30mg/m²×2d,6小時(shí)輸入,d2~d3,在首劑CTX后給鞘注:兩聯(lián)鞘注(MTX+Dex)d2,d6。
第二療程COPADM3(2)具體如下:VCR2mg/(m²·d)(最大劑量2mg)靜脈推注,d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服),d1~d5,以后3天內(nèi)減停;CTX500mg/(m²·次)Q12h,靜脈滴注15分鐘入,d2~d4[即每天1000mg/m²,美司鈉200mg/m²(CTX的0h、4h、8h給)]首劑應(yīng)在第2天的DNR前輸入同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持續(xù)輸液至最后1次用藥后12小時(shí);DNR30mg/m²×2d,6小時(shí)輸入,d2~d3,在首劑CTX后給;MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注3小時(shí)進(jìn)入,d1,同時(shí)水化3000~4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],直至MTX濃度低于0.15μmol/L;四氫葉酸鈣:15mg/m²,口服,MTX靜脈滴注開始后24小時(shí)開始,每6小時(shí)1次,共12次(先服8次,以后依據(jù)MTX濃度定,解救至濃度小于0.15μmol/L停止解救)。鞘注:兩聯(lián)鞘注(MTX+Dex)d2,d6。
CYM1—CYM²CYM1開始條件:在COPADM32后ANC>1.0×10⁹/L,PLT>100×10⁹/L;Ara-c100mg/m²溶入500~1000mL/m²溶液,持續(xù)輸注24小時(shí),d2~d6(共5天);MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注,>3h入。同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[堿化125mL/(m²·h)]。持續(xù)輸液至濃度小于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²;鞘注MTX+Dex第2天(劑量同前)Ara-c+Dex第7天;CYM²用藥同CYM1,應(yīng)在CYM1后ANC>1.0×10⁹/L,PLT>100×10⁹/L開始應(yīng)用。COPADM3(3)具體如下VCR2mg/m²(最大劑量2mg),靜脈滴注,d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服),d1~d5,以后3天內(nèi)減停;CTX500mg/(m²·次)Q12h,靜脈滴注30分鐘入,d2~d4[即每天1000mg/m²,美司鈉200mg/m²,CTX0h、4h、8h給]首劑應(yīng)在DNR前輸入,同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持續(xù)輸液至最后1次用藥后12小時(shí);E-ADR30mg/m²×2d,6小時(shí)輸入,d2~d3,在CTX后給;MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注>3h入,d1;FH4Ca15mg/2
24小時(shí)后開始,口服,每6小時(shí)1次,共12次(先服8次,以后依據(jù)MTX濃度定);鞘注:MTX+Dex兩聯(lián)鞘注,d2。注:B2組在COP第8天瘤灶縮小>25%但<75%;中期疑殘留的非濾泡細(xì)胞型B細(xì)胞淋巴瘤,可繼續(xù)完成維持治療M²-M3。
M²具體如下:Ara-c50mg/m²靜脈滴注Q12h,d1~d5;VP16150mg/m²靜脈滴注90分鐘,d1~d3;M3具體如下:VCR2mg/m²(最大劑量2mg),d1;Pred60mg/(m²·d)分2次口服,d1~d5,3天內(nèi)減停;CTX500mg/m²30分鐘內(nèi)輸入,Qd,d1~d2,首劑在DNR前給,維持液量在3000mL/m²至CTX后12小時(shí);E-ADR30mg/m²,d1,d2,靜脈滴注6小時(shí)入(在CTX后給)。注:B組成熟B細(xì)胞淋巴瘤在化療期間可聯(lián)合4劑利昔單抗治療,均在化療前1天,劑量375mg/(m²·次)。
C組方案
C1組
COP—COPADM5—利妥昔單抗(2劑)+COPADM5—利妥昔單抗(2劑)+CYVE1—MTX5-利妥昔單抗(1劑)+CYVE2—利妥昔單抗(1劑)+M51—M²—M3—M4
C2組
COP—COPADM5—利妥昔單抗(2劑)+COPADM8—利妥昔單抗(2劑)+CYVE1-MTX8—利妥昔單抗(1劑)+CYVE2—利妥昔單抗(1劑)+M81—M²—M3-M4
C1方案預(yù)治療:COPVCR1mg/m²(最大劑量2mg),d1;CTX300mg/m²(15分鐘內(nèi)滴入),d1;Pred60mg/m²分兩次口服,d1~d7;三聯(lián)鞘注d1,d3,d5;FH4Ca5mg/m²口服Q6h×2次,鞘注后24小時(shí)開始;COPADM51具體如下:VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注,d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服),d1~d5,以后3天內(nèi)減停;
CTX250mg/(m²·次)Q12h,靜脈滴注15分鐘入,d2~d4;首劑應(yīng)在第2天的DNR前輸入,同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],直至CTX用完后12小時(shí);DNR30mg/m²×2d,6小時(shí)輸入,d2~d3。在首劑CTX后給;MTX5g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4h進(jìn)入d1,同時(shí)水化3000~4000mL/(m²·d)首劑應(yīng)在第2天的DNR前輸入,同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],直至CTX用完后12小時(shí);DNR30mg/m²×2d,6小時(shí)輸入,d2~d3。
在首劑CTX后給;MTX5g/m置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4h進(jìn)入d1,同時(shí)水化3000~4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],直至MTX濃度低于0.15μmol/L;125mL/(m²·h),直至MTX
濃度低于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²24小時(shí)后開始,口服,每6小時(shí)1次,共12次(先服8次,以后依據(jù)MTX濃度定)。鞘注:三聯(lián)鞘注(MTX+Dex+Ara-c)d2,d4,d6COPADM52具體如下:VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注,d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服),d1~d5,以后3天內(nèi)減停;
CTX500mg/(m²·次)Q12h,靜脈滴注,15分鐘入d2~d4(即每天1000mg/m²,美司鈉200mg/m²,CTX0h、4h、8h給)首劑應(yīng)在第2天的DNR前輸入,同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持續(xù)輸液至最后1次用藥后12小時(shí);DNR30mg/m²×2d,6小時(shí)輸入,d2~d3在首劑CTX后給;MTX5g/m²置于500mL液(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4小時(shí)入,d1,同時(shí)水化3000~4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],直至MTX濃度低于0.15μmol/L;四氫葉酸鈣:15mg/m²,MTX靜脈滴注開始后24小時(shí),開始口服,每6小時(shí)1次,共12次(先服8次,以后依據(jù)MTX濃度定)。鞘注:三聯(lián)鞘注(MTX+Dex+Ara-c)d2,d4,d6。
C1組—CNS陰性的鞏固治療:CYVE1-MTX5和CYVE2
CYVE1—MTX5具體如下:
小劑量Ara-c50mg/m²持續(xù)靜脈滴注12小時(shí)(從晚20點(diǎn)至次日晨8點(diǎn))共用5天;大劑量Ara-c3000mg/m²加入375mL/m²液體靜脈滴注小時(shí),在小劑量開始后12小時(shí)給,共4次,d2~d5(8點(diǎn)至11點(diǎn));可的松滴眼液點(diǎn)眼共5天,每2小時(shí)一次;VP16200mg/m²加入500mL/m²液體中靜脈滴注4小時(shí),Qd,d2~d5(14點(diǎn)至18點(diǎn));
MTX5g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4小時(shí)入,同時(shí)水化3000~4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],直至MTX濃度低于0.15μmol/L本療程MTX必須在CYVE1后18d~25d,當(dāng)ANC>0.5×10⁹/L和PLT>50×10⁹/L;G-CSF(如果用)結(jié)束后第48小時(shí);轉(zhuǎn)氨酶<10倍正常值,才能使用;FH4Ca15mg/m²,MTX靜脈滴注開始后24小時(shí),開始口服,每6小時(shí)1次,共12次(先服8次,以后依據(jù)MTX濃度定)。三聯(lián)鞘注:MTX+Dex+Ara-c,D19,在四氫葉酸鈣解救前給。CYVE2劑量同CYVE1
C1組維持治療M51—M²—M3—M4:本療程應(yīng)在CYEV2后血象恢復(fù)ANC>1.0×10⁹/L和PLT>100×10⁹/L;
M51具體如下:VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注,d1;Pred60mg/(m²·d)分2次服,d1~d5,以后3天內(nèi)減停;MTX5g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4小時(shí),d1,同時(shí)水化3000~4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],直至MTX濃度低于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²在MTX后24小時(shí)開始口服,Q6h×12(按血藥濃度定次數(shù));CTX500mg/(m²·次),每天1次,靜脈滴注15分鐘入,d2~d3;
首劑應(yīng)在第2天的E-ADR前輸入,同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],直至CTX用完后12小時(shí);E-ADR30mg/m²Qd×2天靜脈滴注6小時(shí),在首劑CTX后給,d2~d3。鞘注:三聯(lián)鞘注(Ara-c+MTX+Dex)d2。M²-M4均應(yīng)在M1后血象恢復(fù)ANC>1.0×10⁹/L和PLT>100×10⁹/L。
M²具體如下:Ara-c50mg/m²靜脈滴注,Q12h,d1~d5;VP16150mg/m²靜脈滴注,90分鐘,d1~d3;M3具體如下:VCR2mg/m²(最大劑量2mg),d1;Pred60mg/(m²·d)分2次口服,d1~d5,3天內(nèi)減停;CTX500mg/m²30分鐘內(nèi)輸入,d1~d2首劑在DNR前給,維持液量在3000mL/m²至CTX后12小時(shí);E-ADR30mg/md1,d2靜脈滴注6小時(shí)(在CTX后給)。
M4具體如下:Ara-c50mg/m²靜脈滴注,Q12h,d1~d5;VP16150mg/m²,靜脈滴注90分鐘,d1~d3;
C2組
COP方案及開始條件同C1組;COPADM51方案同C1組;COPADM82方案同C1組(MTX改為8g/m²);C2—CNS+的鞏固治療:CYVE1-MTX8和CYVE2(本組用藥除MTX劑量有變化外,其它用藥劑量同C1組,MTX為5g/m²)。
C2組維持治療M81—M²—M3—M4(除M1中MTX改為8g/m²,余均同C1組)注:C組成熟B細(xì)胞淋巴瘤在化療期間可聯(lián)合6劑利妥昔單抗治療,均在化療前1~2天,劑量375mg/(m²·次)。
②NHL-BFM90方案(適用于BL,DLBCL,EB病毒陽性DLBCL,高級別B細(xì)胞淋巴瘤,濾泡淋巴瘤)
治療分組:
R1:定義為腫瘤完全切除。預(yù)治療V-A-B
R2:腫瘤未完全切除,LDH<500U/L或者腫瘤病灶不侵犯腹部預(yù)治療V-AA-BB-評估完全緩解-AA-BB預(yù)治療V-AA-BB-評估未完全緩解-處理同R3組
R3:腹腔瘤灶且LDH>500U/L,或骨髓侵犯,或中樞侵犯,或多發(fā)骨骼侵犯。預(yù)治療:
①V-AA-BB-評估完全緩解-AA-BB-AA-BB
②V-AA-BB-評估未完全緩解-CC-再評估完全緩解-AA-BB-CC
③V-AA-BB-評估未完全緩解-CC-再評估有殘留病灶-二次活檢,若(-)-AA-BB-CC
④V-AA-BB-評估未完全緩解-CC-再評估有殘留病灶-二次活檢,若(+)-自體造血干細(xì)胞移植具體方案如下:
R1:預(yù)治療V-A-B預(yù)治療:Pred30mg/m²,d1~d5;CTX200mg/m²,d1~d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseA:Dex10mg/m²,d1~d5;IFO800mg/m²,d1~d5;MTX(24h輸注)500mg/m²,d1;Ara-c150mg/(m²·次),Q12h,d4~d5;VP-16100mg/(m²·次),d4d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseB:Dex10mg/m²,d1~d5;CTX200mg/m²,d1~d5;MTX(24h輸注)1000mg/m²,d1;Ara-c150mg/(m²·次),Q12h,d4~d5;Adr25mg/(m²·次),d4~d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。
R2:預(yù)治療V-AA-BB---達(dá)CR-AA-BBCourseAA:Dex10mg/m²,d1~d5;IFO800mg/m²,d1~d5;MTX(24小時(shí)輸注)5000mg/m²,d1;VCR1.5mg/m²,d1;Ara-c150mg/(m²·次),Q12h,d4~d5;VP-16100mg/(m²·次),d4~d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseBB:Dex10mg/m²,d1~d5;CTX200mg/m²,d1~d5;MTX(24小時(shí)輸注)5000mg/m²,d1;Ara-c150mg/(m²·次),Q12h,d4~d5;Adr25mg/(m²·次),d4~d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1;
R3:預(yù)治療V-AA-BB---CR-AA-BB-AA-BB,未達(dá)CR-CC--達(dá)CR-AA-BB-CC。CourseAA:Dex10mg/m²,d1~d5;IFO800mg/m²,d1~d5;MTX(24h輸注)5000mg/m²,d1;VCR1.5mg/m²,d1;Ara-c150mg/(m²·次),Q12h,d4~d5;VP-16100mg/(m²·次),d4~d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseBB:Dex10mg/m²,d1~d5;CTX200mg/m²,d1~d5;MTX(24小時(shí)輸注)5000mg/m²,d1;Ara-c150mg/(m²·次),Q12h,d4~d5;Adr25mg/(m²·次),d4~d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseCC:Dex10mg/m²,d1~d5;VDS3mg/m²,d1;CTX200mg/m²,d1~d5;Ara-c2000mg/(m²·次),Q12h,d1~d2;VP-160150mg/(m²·次),d3~d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。
③DA-EPOCH+R本方案僅適用于PMBL,本病國際上公認(rèn)的方案為DA-EPOCH-R,3年的OS達(dá)90%以上,而采用FAB/LMB96及NHL-BFM95方案生存率僅60%左右。注:本方案靜脈滴注利妥昔單抗后開始持續(xù)三個(gè)藥物(VP-16+ADR+VCR)混合靜脈滴注,每療程化療順序R-VP16+ADR+VCR混合-CTX,每三周一個(gè)循環(huán),共6循環(huán),每一循環(huán)根據(jù)前一循環(huán)血象情況:
a.最低ANC>0.5×10⁹/L,則劑量增加20%(VP16,ADR,CTX);
b.若前一療程最低ANC<0.5×10⁹/L,則劑量不變;c.若血小板<25×10⁹/L,則降低20%IT:MTX12mg,第1~2循環(huán),第5~6循環(huán)各一次,d1,第3~4循環(huán)各2次,d1,d5EPOCH
方案具體如下:VP-1650mg/(m²·d),d1~d4;VCR0.4mg/(m²·d),d1~d4;ADR10mg/(m²·d),d1~d4;Pred120mg/(m²·d),d1~d5;CTX750mg/(m²·d),d5;美羅華375mg/(m²·次),d1。
(2)分子靶向藥物治療:CD20被認(rèn)為是免疫學(xué)治療NHL的理想靶點(diǎn),CD20既不散布在細(xì)胞表面,也不錨定在抗體上,因此在淋巴瘤的治療中,應(yīng)用抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)治療成為目前最重要的一種手段,其治療NHL的主要機(jī)制包括抗體依賴性細(xì)胞毒作用(ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用(CDC),并在近20年中取得重大進(jìn)展。
利妥昔單抗被稱為第一代抗體,是人鼠嵌合抗體,抗體中的鼠源結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致較長時(shí)間的灌注和嚴(yán)重的毒副作用。第2代抗CD20單克隆抗體與人的同源性高達(dá)90%~100%,是人源化抗體或全人源抗體。Blinatumomab:CD19、CD3雙標(biāo)抗體,其作用機(jī)制為T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫監(jiān)視作用在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及療效中發(fā)揮著重要作用。
研究表明,對于NHL、ALL及一些實(shí)體瘤患者,CD8+T細(xì)胞的數(shù)量與患者的預(yù)后呈正相關(guān)。T細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療主要包括:疫苗、體外T細(xì)胞的擴(kuò)增和一些活化T細(xì)胞的藥物。但是由于腫瘤逃逸機(jī)制的存在,使得上述治療方法在臨床應(yīng)用過程中療效欠佳。
(3)細(xì)胞免疫治療:CAR-T細(xì)胞是指嵌合抗原受體(chimericantigenreceptor,CAR)的T細(xì)胞,通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使T淋巴細(xì)胞表達(dá)特定的抗原受體,通過該受體特異性識別靶抗原,進(jìn)而達(dá)到T細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞)的目的。
胞內(nèi)段為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)段,通過CD3(第1代CAR-T)作為胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域激活免疫受體酪氨酸活化基序模體或FceRly;或者連接1個(gè)(第2代CAR-T)或2個(gè)及以上(第3代CAR-T)共刺激信號,例如CD28,誘導(dǎo)性共刺激分子。第2代或第3代CAR-T可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖,增強(qiáng)其殺傷效應(yīng),延長T淋巴細(xì)胞在NHL患者體內(nèi)作用的持續(xù)時(shí)間。
CAR通過載體系統(tǒng)表達(dá)于T淋巴細(xì)胞表面,經(jīng)OKT3、CD3/CD8磁珠等激活手段使T淋巴細(xì)胞在體外大量增殖、活化,進(jìn)而可以輸注至NHL患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。目前已有CD19、CD20、CD22的CAR-T用于治療難治復(fù)發(fā)成熟B細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中,并且療效十分肯定。
六、并發(fā)癥及輔助治療
(一)急性腫瘤溶解綜合征
對化療敏感的腫瘤在初始治療時(shí),大量腫瘤細(xì)胞溶解壞死,引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥及尿酸結(jié)晶堵塞腎小管,嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致急性腎功能衰竭。淋巴系腫瘤對化療敏感,在腫瘤高負(fù)荷時(shí)更容易合并腫瘤細(xì)胞溶解綜合征。需積極預(yù)防和處理。
1.腫瘤溶解綜合征預(yù)防
(1)別嘌呤醇:50-100mg/(m²·次),2~3次/日,直到確認(rèn)腫瘤負(fù)荷明顯下降;
(2)水化:2000~3000mL/m²持續(xù)靜脈均勻滴注,慎用含鉀液;
(3)不主張常規(guī)堿化血液及尿液,以避免堿性條件下腎小管鈣鹽沉積,在高尿酸、高鉀時(shí)適當(dāng)應(yīng)用;
(4)不主張常規(guī)靜脈補(bǔ)充鈣劑,僅在低鈣并有臨床癥狀時(shí)補(bǔ)鈣,以避免增加腎小管鈣鹽沉積;
(5)對高腫瘤負(fù)荷者有條件者應(yīng)考慮應(yīng)用尿酸氧化酶:0.15mg/(kg·次)+生理鹽水50mL,靜脈滴注30分鐘。但需注意檢查G6PD,如果有酶缺陷,不能用尿酸氧化酶;不能同時(shí)使用別嘌呤醇、磷酸肌酸保心藥物(防止磷酸鹽結(jié)晶);尿酸氧化酶可以有效的降低血尿酸,減少腎衰,但是并不能減少嚴(yán)重腫瘤細(xì)胞溶解綜合征的發(fā)生,不能代替連續(xù)血液凈化。
2.腫瘤溶解綜合征治療
除了預(yù)防性措施外,當(dāng)發(fā)生溶解綜合征時(shí),應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況處理:
(1)繼續(xù)預(yù)防性治療。
(2)高鉀血癥:
①靜脈注射葡萄糖酸鈣,僅能對抗高鉀引起的心臟毒性,而且作用時(shí)間短暫僅數(shù)分鐘。對于有明顯心臟毒性的患兒應(yīng)靜脈緩慢推注10%的葡萄糖酸鈣1mL/(kg·次),加等量5%或10%葡萄糖稀釋,推注時(shí)間大于20分鐘;
②靜脈注射碳酸氫鈉:對于酸中毒患兒效果較好,但療效持續(xù)1小時(shí)左右,只能作為應(yīng)急使用,且不宜用于血容量過多的患兒。劑量為1~2mmol/kg,5%的碳酸氫鈉用5%葡萄糖稀釋2倍,20~30分鐘輸入。
③靜脈給予葡萄糖和胰島素:10%葡萄糖5~10mL/kg,每4~5g糖可加入1U胰島素,靜脈滴注30鐘,幾小時(shí)內(nèi)可使血鉀降低1~2mmol/L。療效持續(xù)數(shù)小時(shí)。
④離子交換樹脂:可降低鉀離子的吸收,1g/kg(最大量50g),常用的是聚磺苯乙烯或聚苯乙烯磺酸鈉與生理鹽水1mL/g混合后保留灌腸;?qū)⑵?5%的山梨醇混合口服。該方法幾小時(shí)內(nèi)可降血鉀0.5~2mmol/L。
⑤透析:通過上述方法治療血鉀仍進(jìn)行性升高或預(yù)期不能通過上述辦法糾正的高血鉀應(yīng)考慮透析治療。
(3)低鈣、高磷血癥:因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積,臨床無癥狀時(shí)不應(yīng)常規(guī)使用靜脈鈣劑?梢钥诜妓徕}可以阻止磷酸鹽吸收,降低血磷提高游離鈣。一旦發(fā)生低鈣性手足抽搐應(yīng)10%葡萄糖酸鈣1~2mL/(kg·次),加等量5%葡萄糖注射液靜脈推注。
(4)腎功能不全:輕度腎功能不全可通過水化、利尿等處理,隨著腫瘤負(fù)荷減輕、腎臟浸潤緩解而逐步好轉(zhuǎn)。不應(yīng)因腎功能不全而限制輸液量,嚴(yán)重腎功能不全伴少尿、無尿、水腫時(shí)應(yīng)考慮及時(shí)做透析治療。
(二)心臟毒性
主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性,包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血,可表現(xiàn)為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等;后者為不可逆的充血性心力衰竭,與藥物累積劑量相關(guān)。
一旦心功能檢測提示心臟射血分?jǐn)?shù)<55%或軸縮短分?jǐn)?shù)<28%,若能證明左心功能異常和細(xì)菌感染有關(guān),可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類抗生素,否則應(yīng)該暫停,直到射血分?jǐn)?shù)≥55%或軸縮短分?jǐn)?shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard),左旋肉堿、能量合劑等藥物。
(三)腎臟毒性
HD-MTX:腎毒性藥物(如阿昔洛韋)可導(dǎo)致血清肌酐正常GFR降低的亞臨床性腎功能異常,如有可能這類藥物應(yīng)該延遲到HD-MTX后20小時(shí)以后或MTX已經(jīng)充分排泄后給予。如果肌酐值提示腎功能異常,MTX用量需要調(diào)整,MTX血藥濃度及四氫葉酸鈣解救(詳見附表3)。
(四)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱
粒細(xì)胞缺乏合并感染,來勢兇猛,進(jìn)展迅速,因此及時(shí)對感染進(jìn)行恰當(dāng)處理至關(guān)重要。在取送各種培養(yǎng)后,須立即給予初始經(jīng)驗(yàn)性治療,待病原體明確后,再進(jìn)行針對性治療。
(五)SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲感染
建議長期服用SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲感染,25mg/(kg·天),分兩次,最大劑量每次0.5g,Bid,每周3天,直至化療結(jié)束后3月。HD-MTX用前24小時(shí)到用MTX后至少72小時(shí)停用復(fù)方磺胺異噁唑。
七、臨床治療反應(yīng)評估時(shí)間點(diǎn)及方法
(一)d7評估
主要做檢測之瘤灶的B超和(或)CT,測量瘤灶大小,計(jì)算縮小的百分比。
評估標(biāo)準(zhǔn):
瘤灶縮小≧75%為極其敏感;
瘤灶縮小>25%<75%為敏感;
瘤灶縮小≦25%,為不敏感。
(二)中期評估
第4療程后評估,包括全身瘤灶的篩查:根據(jù)病初的瘤灶情況決定檢查內(nèi)容,主要看有無殘留病灶,中樞侵犯必須型頭顱或脊髓MR,盡可能做PET/CT相關(guān)生血液檢查:肝腎功能、心肌酶檢測、腫瘤DNA、LDH、尿酸、CRP、鐵蛋白;骨髓和腦水的形態(tài)及殘留病檢查(不管是否有骨髓和CNS侵犯的病人)。評估標(biāo)準(zhǔn):有任何殘留病灶者,盡量做二次活檢或PET/CT明確后升級方案,可疑或不做活檢者可以繼原方案治療,密切觀察。
(三)后期評估
COPADM3或M1后全部大化療后的檢查:與中期檢查類似,中期評估有問題的項(xiàng)目重點(diǎn)查。
(四)停藥前檢查
包括臟器功能、瘤灶及傳染病源的檢查。
1.大生化、輸血前檢查;
2.病毒篩查:甲乙丙丁戊肝抗體、CMV等;
3.心臟:心電圖、心臟彩超;
4.腹部:肝腎功、淀粉酶、腹部B超;
5.CNS:頭顱CT,原有CNS2和3的病人加做MRI,脊髓占位應(yīng)做相應(yīng)部位MRI;
6.眼睛:視力、眼底;
7.免疫功能:CD系列、Ig系列;
8.骨髓常規(guī)、融合基因(或TCR/IgH)、MRD(ALK、C-myc,如果有條件做);
9.腦脊液檢查;
10.瘤灶評估:相關(guān)部位B超、CT檢查、MR檢查。
(五)停藥后檢查時(shí)間及項(xiàng)目
1.停藥3個(gè)月首次檢查:瘤灶檢查最好做PET/CT。
2.停藥第一、二年:每3個(gè)月一次簡單評估,主要是每次做瘤灶的影像(B超和CT平掃)及肝功和LDH。每6個(gè)月一次大評估,包括瘤灶評估:相關(guān)B超、增強(qiáng)CT檢查或MR、免疫功能、肝功和LDH、骨穿(如果有骨髓侵犯)等。
3.第三年以后:每半年評估一次,主要做瘤灶的影像(B超、CT平掃)及肝功和LDH視情況加做內(nèi)分泌激素及智商等檢查。
八、轉(zhuǎn)診條件及原則
(一)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院沒有規(guī)范的病理診斷水平,沒有化療及其合并癥診療條件的、沒有治療經(jīng)驗(yàn)的、重癥及高危瘤負(fù)荷以及難治復(fù)發(fā)的建議轉(zhuǎn)診至有診療條件及治療基礎(chǔ)的兒科血液腫瘤?七M(jìn)一步診治。
(二)經(jīng)上級醫(yī)院治療后穩(wěn)定、達(dá)到完全緩解的病人可轉(zhuǎn)診至有治療條件的下一級醫(yī)院繼續(xù)治療,例如維持治療的病人。期間建議定期回上級醫(yī)院進(jìn)行瘤灶評估。如維持期間發(fā)生嚴(yán)重的合并癥,如嚴(yán)重感染,可轉(zhuǎn)回上級醫(yī)院進(jìn)行搶救。
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