兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童肝母細胞瘤）

肝母細胞瘤(hepatoblastoma,HB)是兒童期最常見的肝臟腫瘤，90%發(fā)生于5歲以內(nèi)。該病起病隱匿，早期多無癥狀，約20%的患兒在診斷時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。

手術(shù)切除腫瘤是HB的重要治療手段，能否完整切除腫瘤是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，但若診斷明確后直接手術(shù)，腫瘤完全切除的比例僅為50%～60%，且單純手術(shù)治療的患兒容易術(shù)后復(fù)發(fā)。手術(shù)化療對于提高外科手術(shù)的腫瘤完整切除率及降低腫瘤復(fù)發(fā)率

起到了重要作用，術(shù)后化療則可進一步消除原位殘留及遠處轉(zhuǎn)移病灶。目前以手術(shù)聯(lián)合化療為主的多學科診治成為HB治療的標準模式。

二、適用范圍

小于18歲、經(jīng)切除或活檢獲得病理組織標本而確診的新發(fā)患兒;小于5歲、伴有腹部包塊、存在典型的肝母細胞瘤影像學表現(xiàn)及血清甲胎蛋白異常升高患兒。

三、診斷

(一)臨床表現(xiàn)

多以不規(guī)則局限性肝臟腫大為最初癥狀，腫塊位于右腹或右上腹部。腫瘤生長迅速，有的可達臍下或超越中線，表面光滑，邊緣清楚，硬度中等，略能左右移動，無壓痛。起病隱匿。

早期除有輕度貧血外，一般情況多良好。晚期則出現(xiàn)黃疸、腹水、發(fā)熱、貧血、體重下降，腹壁可見靜脈怒張，并可因腹內(nèi)巨大腫塊造成呼吸困難。

(二)實驗室檢查

1.甲胎蛋白:甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)水平升高為HB重要的診斷標準之一，大多數(shù)HB病人AFP水平異常升高，HB病人的臨床病情與AFP水平密切相關(guān)(不同年齡組兒童血清AFP水平見表1)。

2.其他實驗室檢查:血常規(guī);血生化檢查：肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素)及輸血前傳染病篩查：乙肝、丙肝抗體、梅毒、艾滋病毒檢查;腎功能(尿素氮、肌酐、尿酸);電解質(zhì)及血淀粉酶測定;乳酸脫氫酶;凝血功能;尿常規(guī)和糞常規(guī)。

3.影像學檢查：胸部CT、腹部超聲、腹部增強CT、頭顱MRI和骨掃描(必要時)。

4.其他檢查：心電圖、超聲心動圖、心肌酶測定等心臟功能檢查;骨髓細胞學檢查(必要時)。

(三)臨床診斷標準

1.小于5歲兒童伴有腹部包塊，存在典型HB影像學表現(xiàn)及血清甲胎蛋白異常升高。

2.典型的影像學表現(xiàn)：腹部CT提示肝內(nèi)單發(fā)或多發(fā)的實性為主的軟組織包塊，血供豐富，可侵犯重要血管，可見鈣化灶及囊性壞死。腹部超聲顯示單發(fā)實質(zhì)性包塊，少數(shù)病例可為多發(fā)病灶，病灶邊緣清晰，回聲輕度增強。

(四)病理檢查

1.免疫組織化學檢測

(1)甲胎蛋白(AFP)、磷脂酰肌醇蛋白多糖3(glypican⁃3)、β-連接蛋白(β⁃catenin)、谷氨酰胺合成酶(GS)、波形蛋白(vimentin)、肝細胞抗原(hepatocytic antigen)、INI1(整合酶相互作用因子);

(2)檢測CK7、CK19、CD34、Ki-67有助于提示腫瘤是否向膽管細胞分化、明確肝血竇之間肝細胞索的數(shù)目和腫瘤細胞的增殖指數(shù)。

2.組織學分型

(1)上皮型：

①胎兒型:a.單純胎兒型伴核分裂活性低，(<2/10高倍視野));b.胎兒型，高核分裂活性，(≥2/10高倍視野));c.多形性胎兒型(分化差型);d.間變性胎兒型(核明顯增大、深染、伴多形性)。

②胚胎型;

③小細胞未分化型(smallcellundifferentiated，SCU):a.INl-l陽性;b.INl-l陰性。

④巨小梁型;

⑤膽管母細胞型。

(2)上皮與間葉混合型：

①伴畸胎樣特征的混合型

②間質(zhì)來源(不伴畸胎樣特征)的混合型

注：①如果腫瘤組織中含有間變性的成分，建議描述并列出百分比;②如為穿刺活檢，建議至少送檢5條穿刺組織，每條不少于1.0cm×0.3cm，以代表腫瘤的不同區(qū)域，并包含代表正常組織和腫瘤組織交界處的病變組織。獲得的活細胞成分可供細胞遺傳學分析。

(五)鑒別診斷

1.肝細胞癌:病理上HB與肝細胞癌細胞之間差別較大，可在是否存在明暗相間結(jié)構(gòu)、細胞大小形態(tài)及有無髓外造血等方面除外;臨床上肝細胞癌患者多為大年齡兒童，患兒或其母親多有乙型肝炎病毒感染病史，血生化表現(xiàn)為肝功能異常及膽紅素升高;影像學檢查可見肝硬化表現(xiàn)。

2.肝臟畸胎瘤:肝臟原發(fā)畸胎瘤可與HB有相似的臨床表現(xiàn)及AFP的升高，但影像學檢查可見脂肪及鈣化表現(xiàn)，病理檢查可見至少2個或以上胚層組織或結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)向不同胚層分化的表現(xiàn)，但畸胎瘤一般沒有胎兒型或胚胎型HB區(qū)域。

3.其他兒童惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移:神經(jīng)母細胞瘤、淋巴瘤、橫紋肌肉瘤和促結(jié)締組織增生性小圓細胞腫瘤等，在獲得病理穿刺標本時可通過病理檢查明確診斷，此外血清腫瘤標記物、骨髓細胞學檢查及影像學檢查可協(xié)助診斷。

4.其他肝腫大的原因:如代謝性疾病、良性肝腫瘤如肝海綿狀血管瘤等。

四、臨床分期系統(tǒng)及危險度分組

(一)臨床分期

1.PRETEXT(治療前)分期與POST-TEXT(化療后手術(shù)前)分期：PRETEXT(pretreatmentextentofdisease)僅指治療前腫瘤累及肝臟的范圍，主要用于評估初診手術(shù)完整切除的可行性;POST-TEXT(post-treatmentextentof disease)則是指化療后肝臟腫塊的累及范圍，主要用于評估延期手術(shù)完整切除的可行性。

各期定義如下：

⑴PRETEXT/POST-TEXTI：腫瘤局限在1個肝區(qū)，相鄰的另外3個肝區(qū)無腫瘤侵犯;

⑵PRETEXT/POST-TEXTⅡ：腫瘤累及1個或2個肝區(qū)，相鄰的另外2個肝區(qū)無腫瘤侵犯;

⑶PRETEXT/POST-TEXTⅢ：2個或3個肝區(qū)受累，另1個相鄰的肝區(qū)未受累;

⑷PRETEXT/POST-TEXTⅣ：腫瘤累及所有4個肝區(qū)。

2.改良的COGEvans分期系統(tǒng)

Ⅰa期：腫瘤完全切除，組織病理學類型為單純胎兒型;

Ⅰb期：腫瘤完全切除，除單純胎兒型以外其他組織病理學類型;

Ⅱ期：腫瘤基本切除，有鏡下殘留;

Ⅲ期：腫塊有肉眼殘留;或基本切除伴淋巴結(jié)陽性;或腫瘤破裂或腹膜內(nèi)出血;

Ⅳ期：診斷時發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，不論原發(fā)病灶是否完全切除。

(二)臨床危險度分組

PRETEXT分期、Evans分期、診斷時AFP水平、病理亞型、是否存在遠處轉(zhuǎn)移等因素是評估HB預(yù)后的重要因素。綜合SIOPEL及COG協(xié)作組的危險度分層標準，并結(jié)合我國實際情況，將初診HB患兒分為極低危組、低危組、中危組和高危組。

1.極低危組：術(shù)后COG分期為Ⅰ期且組織病理學類型為分化良好的單純胎兒型患兒。

2.低危組：符合以下任何1項或多項。①血清AFP≥100ng/ml的PRETEXTI期或Ⅱ期，且除外P+(侵犯門靜脈)、V+(侵犯下腔靜脈或者肝靜脈)、M+(遠處轉(zhuǎn)移)、E+(肝外腹內(nèi)疾

病)、H+(腫瘤破裂或腹膜內(nèi)出血)、N+(侵犯淋巴結(jié));②術(shù)后COG分期為I期或Ⅱ期，且組織病理學類型為非單純胎兒型和非小細胞未分化型。

3.中危組：符合以下任何1項或多項。①術(shù)前PRETEXTⅢ期;②術(shù)后COG分期為I期或Ⅱ期，且組織病理類型為小細胞未分化型;③術(shù)后COG分期為Ⅲ期。

4.高危組：符合以下標準任何一條均為高危組。①血清AFP<100ng/ml;②術(shù)前PRETEXTⅣ期;③術(shù)后COG分期為Ⅳ期;④P+(侵犯門靜脈)、V+(侵犯下腔靜脈或者肝靜脈)。

五、治療

目前國際上兒童HB的治療原則相似，該規(guī)范的治療原則和細則重點參考COG、歐洲國際兒童肝腫瘤協(xié)作組和CCCG-HB方案，提供的以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。部分病人可結(jié)合所在醫(yī)院實際情況適當改良。

特殊治療措施的選擇以及適應(yīng)證建議參考《兒童肝母細胞瘤多學科診療老師共識CCCG-HB-2016》【中華小兒外科雜志2017年第38卷第10期】的相關(guān)細則。

(一)手術(shù)治療

1.初診手術(shù)切除指征：

(1)美國麻醉師協(xié)會評分1～2級;

(2)經(jīng)影像學評估，殘存肝臟組織大于原體積的35%，功能能夠滿足代謝需要;

(3)PRETEXTI、Ⅱ期的單發(fā)腫瘤病灶，距離重要血管有足夠間隙(≥1cm);

(4)預(yù)計鏡下殘留(COGⅡ期)無需二次手術(shù)者。

2.延期手術(shù)指征：

(1)PRETEXTⅢ期、Ⅳ期患兒，在活檢明確診斷先行新輔助化療后，再行延期手術(shù);

(2)化療后評估為POST-TEXTI期、Ⅱ期，或沒有重要血管(門靜脈或下腔靜脈)累及的POST-TEXTⅢ期患兒，可行肝葉切除或分段切除;

(3)對PRETEXTⅣ期和化療后評估為POST-TEXTⅢ期并伴有下腔靜脈(V+)或門靜脈(P+)累及的患兒，應(yīng)該盡早轉(zhuǎn)入具有復(fù)雜肝段切除或肝移植能力的醫(yī)院治療;

(4)化療后仍殘留肺或腦單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶者，可行殘留病灶手術(shù)切除。

(二)化療

1.極低危組患兒術(shù)后不化療，密切隨訪。

2.低危組化療方案：

C5V(順鉑+5-氟脲嘧啶+長春新堿)：順鉑90mg/m²，避光持續(xù)靜滴≥6h，第1天;5-氟脲嘧啶600mg/m²，靜滴4h，第2天;長春新堿1.5mg/m²，靜推(單次最大劑量≤2mg)，第2天。每21天1個化療周期，總療程為4～6個周期。

3.中危組化療方案：

C5VD(順鉑+5-氟脲嘧啶+長春新堿+阿霉素)：順鉑90mg/m²，避光持續(xù)靜脈滴注≥6h，第1天;5-氟脲嘧啶600mg/m²，靜脈滴注4h，第2天;長春新堿1.5mg/m²，靜脈射(單次最大劑量≤2mg)，第2天;阿霉素25mg/m²，靜脈滴注6h，第2、3天。每21天1個化療周期，化療2～4個周期后擇期手術(shù)，總療程為6～8個周期。

4.高危組化療方案：

順鉑+阿霉素：順鉑80mg/m²，避光、持續(xù)靜滴≥6h，第1天;阿霉素30mg/m²，靜脈滴注6h，第2、3天?？ㄣK+阿霉素：卡鉑500mg/m²，靜脈滴注2h，第1天;阿霉素20mg/m²，靜脈滴注6h，第1、2天。異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷：異環(huán)磷酰胺1.5g/m²，靜滴2～3h，第1～5天;卡鉑450mg/m²，靜脈滴注2～4h，第1天;依托泊苷100mg/m²，靜脈滴注2～4h，第1～3天。每21天1個化療周期，順鉑+阿霉素化療3個周期后評估，可行手術(shù)切除者，術(shù)后應(yīng)用卡鉑+阿霉素方案繼續(xù)化療，總療程為6～10個周期。順鉑+阿霉素方案化療3個周期后評估，未能手術(shù)切除者，改為異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷方案，化療2個周期后繼續(xù)評估手術(shù)，總療程為8～10個周期。

(三)肝移植

化療后評估為POST-TEXTⅣ期或POST-TEXTⅢ期伴有肝靜脈或下腔靜脈等重要血管受累，無法進行手術(shù)的病例可考慮行肝移植。

六、并發(fā)癥及輔助治療

(一)腫瘤破裂出血

雖然腫瘤破裂出血的發(fā)病率不高，但一旦自發(fā)破裂出血或因醫(yī)源性穿刺而出現(xiàn)破裂出血時，會嚴重威脅患兒生命安全。臨床表現(xiàn)與出血量及出血部位相關(guān)，腫瘤內(nèi)部出血時臨床癥狀較輕，腫瘤被膜破裂出血時可表現(xiàn)為劇烈腹痛、腹膜刺激征、貧血貌、心率加快，嚴重者出現(xiàn)失血性休克表現(xiàn)。

血常規(guī)表現(xiàn)為血紅蛋白及紅細胞比容下降。腹部超聲、CT等檢查提示肝占位病變及出血灶、腹腔內(nèi)渾濁游離液體等。治療上可選擇外科手術(shù)止血或者介入治療，當患兒不能接受手術(shù)治療時，可行內(nèi)科治療，限制活動，可給予腹帶加壓包扎，失血性休克的病人應(yīng)及時予抗休克治療，可輸注凝血因子、血漿及止血藥物。

(二)心臟毒性

主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn)為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等;后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。

一旦心功能檢測提示心臟射血分數(shù)<55%或軸縮短分數(shù)<28%，若能證明左心功能異常和細菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類抗生素，否則應(yīng)該暫停，直到射血分數(shù)≥55%或軸縮短分數(shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)、左旋肉堿等藥物。

(三)肝臟毒性

治療過程中根據(jù)臨床情況檢查肝功能，不宜過度頻繁。每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時化療，維持治療期間4～8周1次，無特殊者可12周檢查1次。注：單純ALT/AST升高不超過正常高限的10倍者化療可不作任何調(diào)整;ALT/AST達正常高限10倍以上時可延緩化療，1周后仍有異常者可以在嚴密觀察下化療。

(四)神經(jīng)毒性

長春新堿單次劑量不得超過2mg。常見的輕度毒性有下頜疼痛、便秘、深反射減弱。有時可以有發(fā)聲障礙，但應(yīng)和念珠球菌性喉炎相鑒別。如果有持續(xù)存在的腹部絞痛、步態(tài)不穩(wěn)、嚴重的疼痛或抗利尿激素異常分泌(SIADH)等明顯的中毒表現(xiàn)者應(yīng)減量使用或停用。

(五)腎臟毒性

鉑類藥物：患兒伴有腎臟功能障時可導(dǎo)致鉑類藥物排泄延遲，從而加重血液學及非血液學毒副作用。所以在血清肌酐>100µmol/L或>2倍正常值時應(yīng)該讓患兒通過口服或靜脈途徑水化。水化后檢查內(nèi)生肌酐清除率(CCR)或同位素腎圖測算腎小球濾過率。

(六)聽力損害

應(yīng)用順鉑及卡鉑時可能會對患兒聽力產(chǎn)生影響，造成聽力下降，故應(yīng)在每次化療前行聽力檢查了解患兒聽力情況，出現(xiàn)聽力損傷時可減少順鉑或卡鉑的應(yīng)用量。

(七)中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱

粒細胞缺乏合并感染，來勢兇猛，進展迅速，因此及時對感染進行恰當處理至關(guān)重要。在取送各種培養(yǎng)后，須立即給予初始經(jīng)驗性治療，待病原體明確后，再進行針對性治療。

(八)預(yù)防卡氏肺囊蟲感染

建議長期服用復(fù)方磺胺甲噁唑(SMZco)預(yù)防卡氏肺囊蟲感染，25mg/(kg·d)，分兩次，最大劑量每次0.5g，bid，每周3天。直至化療結(jié)束后3個月。

(九)血液副作用

1.貧血：一般可以通過輸注紅細胞緩解貧血，血紅蛋白60g/L以下必須輸注。

2.血小板減少：血小板計數(shù)小于20×10⁹/L時應(yīng)輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時輸注指征可適當放寬。

3.中性粒細胞缺乏：對預(yù)期會出現(xiàn)較長時間粒細胞缺乏者可以使用粒細胞集落刺激因子。以上化療藥物毒性分級標準詳見附表2

七、療效評估標準

1.完全緩解(CR)：體格檢查及CT或MRI顯示腫瘤完全消失，且AFP正常4周以上。

2.部分緩解(PR)：腫瘤縮小≥50%，無任何新發(fā)或疾病進展的證據(jù)。

3.疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤縮小<50%，無任何腫瘤增大或新發(fā)病損證據(jù);。

4.疾病進展(PD)：腫瘤增大≥25%，或有新發(fā)腫瘤或AFP升高。

5.復(fù)發(fā)(Recurrence)：活檢證實;明確的影像學證據(jù)且血清AFP4周內(nèi)連續(xù)3次增高。

八、隨訪

第1年體格檢查、AFP/1個月，胸片，腹部B超每3個月一次;第2～3年體格檢查、AFP、胸片，腹部B超每6個月一次;第3～5年體格檢查、AFP，胸片，腹部B超每12個月一次;存在肺轉(zhuǎn)移患兒胸需CT檢查，第1年3個月一次，第2年4個月一次，第3～4年6個月一次。

臟器功能損害：應(yīng)用鉑類者進行聽力檢查至停藥后2年;行心電圖檢查和心臟超聲檢查至停藥后2年。

九、轉(zhuǎn)診條件

(一)適用對象

1.存在腹痛、腹部包塊、甲胎蛋白明顯升高臨床可疑肝母細胞瘤的初診患兒;

2.病理或臨床診斷為肝母細胞瘤。

(二)轉(zhuǎn)診標準。

1.Ⅰ級轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學懷疑肝母細胞瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。

(1)醫(yī)院不具備進行B超、磁共振、CT等影像檢查條件者;

(2)醫(yī)院不具備進行腫瘤標記物檢測條件者;

(3)無法臨床診斷，醫(yī)院不具備進行腫物活檢條件者;

(4)醫(yī)院不具備病理診斷條件者;

(5)醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。

2.Ⅱ級轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤?？频氖?、市級醫(yī)院。

(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成腫瘤標記物、影像檢查、活檢進一步檢查仍無法明確診斷者(如當?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當?shù)夭±砜茻o法確定診斷);

(2)當?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者;

(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴重并發(fā)癥，而當?shù)蒯t(yī)院無相關(guān)治療經(jīng)驗者。

3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院。

(1)已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療條件，不能實施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪;

(2)已在省市級醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)，嚴重并發(fā)癥得到控制，但是，因無兒童患者化療條件，不能實施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

(三)不納入轉(zhuǎn)診標準。

1.已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標準，但已參加肝母細胞瘤相關(guān)臨床研究者;

2.患兒符合轉(zhuǎn)診標準，但已因腫瘤進展、復(fù)發(fā)、腫瘤和/或治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉(zhuǎn)運存在生命危險者;

3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、化療等技術(shù)條件，但同級其它醫(yī)院可進行者;

4.經(jīng)轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進一步診療者。