兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版(兒童及青少年尤文肉瘤)
一、概述
尤文肉瘤(Ewingsarcoma,ES)是一種少見的小圓細(xì)胞惡性腫瘤,屬于尤文氏肉瘤家族腫瘤(Ewingsarcoma familyoftumors,ESFT)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ESFT具有相似的組織學(xué),免疫組化特征和共同的非隨機染色體易位,認(rèn)為這些腫瘤是同一細(xì)胞起源。ESFT包括骨尤文肉瘤和骨外尤文肉瘤(extraosseousEwingsarcoma,EES),原始神經(jīng)外胚層腫瘤(primitiveneuroectodermaltumor,PNET),骨的PNET和胸壁的小細(xì)胞惡性腫瘤(Askin瘤)。本病好發(fā)年齡為10~15歲。
男孩較女孩多見。該病雖然罕見,但發(fā)生于骨的ES是影響兒童和青少年的第二常見原發(fā)性惡性骨腫瘤。這類腫瘤惡性程度高、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差。其可發(fā)生于幾乎所有的骨和軟組織中,骨ES好發(fā)于髂骨、股骨、肱骨、腓骨、脛骨,侵犯長管狀骨時,多發(fā)生在骨干。與骨ES相比,EES發(fā)生部位主要在軀干和中軸部位。目前ES的治療方法為化療、手術(shù)、放療等多學(xué)科綜合治療策略。多學(xué)科團隊還應(yīng)包括護理、營養(yǎng)、心理及康復(fù)學(xué)科。
二、適用范圍
專科腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理檢查、影像學(xué)等檢查確診的初診兒童和青少年ES,無嚴(yán)重臟器功能不全,符合兒童和青少年腫瘤診治的倫理要求并簽署知情同意書。不包括原發(fā)于中樞的ES。
三、診斷
(一)臨床表現(xiàn)
最常見的臨床表現(xiàn)為局部疼痛或腫塊以及腫塊所引起的壓迫癥狀。另外,根據(jù)病變部位、大小、周圍器官的侵襲情況以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況而出現(xiàn)不同的癥狀。
1.全身癥狀:10%~20%的患兒就診時存在全身癥狀,如發(fā)熱、乏力、食欲低下、體重減輕或貧血等。多數(shù)尤文肉瘤腫瘤患者的首發(fā)癥狀是低熱或高熱,排除明確的發(fā)熱原因后,需要考慮腫瘤熱的可能。
2.局部癥狀:80%患兒臨床表現(xiàn)為局部癥狀,其中局部疼痛和腫脹最為常見,且持續(xù)數(shù)周或數(shù)月之久。創(chuàng)傷可能是最先引起對病變注意的事件。疼痛開始時可能較輕,但迅速加重,運動疼痛加重,往往夜晚更顯著。
部分患兒可觸及明顯的軟組織腫塊,常常牢固地貼附于骨上,觸診時有中等到劇烈的壓痛。臨近關(guān)節(jié)的病變表現(xiàn)為關(guān)節(jié)活動受限,同時肋骨的病變表現(xiàn)為大的骨外腫塊,如病變累及胸膜還可出現(xiàn)胸腔積液;脊柱或骶骨的病變表現(xiàn)為神經(jīng)根刺激或受壓可導(dǎo)致背痛、神經(jīng)根病或脊髓壓迫的癥狀(如尿、便潴留或失禁)。
3.轉(zhuǎn)移癥狀:診斷時轉(zhuǎn)移部位多見于肺、骨、骨髓以及顱內(nèi)。最常累及的骨骼是脊柱,出現(xiàn)脊柱受累時可能會出現(xiàn)無力或二便失禁等表現(xiàn)。70%~80%病例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的首發(fā)部位為肺,肺轉(zhuǎn)移是患兒死亡的主要原因。
肺部侵犯的患兒表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、喘憋,甚至呼吸困難等表現(xiàn)。出現(xiàn)骨髓侵犯的患兒,臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、出血、感染等血細(xì)胞異常而出現(xiàn)的癥狀。若腫瘤轉(zhuǎn)移至顱內(nèi),由于占位效應(yīng)引起的顱高壓癥狀,主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、噴射狀嘔吐等。另外,由于腫瘤壓迫癥狀導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)定位癥狀,主要表現(xiàn)為運動障礙、感覺障礙、癲癇發(fā)作等。
(二)輔助檢查。
1.影像學(xué)檢查
(1)原發(fā)部位
X線平片:累及骨的ES通常表現(xiàn)為邊界不清的破壞性病變,后逐漸融合。病變部位的皮質(zhì)常膨脹,且骨膜下的腫瘤使骨膜移位,造成骨膜三角的臨床征象。特征性的骨膜反應(yīng)產(chǎn)生了數(shù)層反應(yīng)骨,積累成為“洋蔥皮”外觀。10%~15%的病例在診斷時有病理性骨折。
CT:更好地顯示皮質(zhì)破壞和軟組織病變的范圍,同時了解有無腫瘤出血及炎癥改變。
MRI:更好的分辨腫瘤的大小、局部骨內(nèi)和骨外病變的范圍,以及筋膜面、血管、神經(jīng)和器官與腫瘤的關(guān)系。
超聲:可了解原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位腫瘤大小、性質(zhì)、腫瘤范圍、供血情況及與周圍組織的關(guān)系等。為最無創(chuàng)的檢查,且方便易行。
(2)轉(zhuǎn)移病變:轉(zhuǎn)移病變的診斷性檢查包括胸部CT掃描以評估肺部是否有轉(zhuǎn)移;頭顱MRI檢查了解有無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移;有條件的單位可以通過PET-CT對疾病進行初始分期的評估;若患兒全身肢體疼痛癥狀明顯,有條件者可行放射性核素骨掃描以評估全身骨骼是否存在多發(fā)性病變。
2.病理檢查:通過穿刺或切除活檢、根治術(shù)等方法獲得病理組織標(biāo)本。病理檢查的方法有冰凍切片、印片、石蠟包埋切片HE染色。基本組織病理學(xué)檢查主要包括組織形態(tài)、免疫細(xì)胞化學(xué)、光學(xué)和電子顯微鏡、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢查。
(1)組織形態(tài)學(xué):典型的ES在蘇木素和伊紅染色的組織切片上可見多層排列緊密、細(xì)胞形態(tài)單一的小圓形藍(lán)色細(xì)胞,核深染,胞漿少而透明。通常有廣泛的壞死,僅在血管周圍殘留有活的腫瘤細(xì)胞。核異形不明顯、瘤細(xì)胞可呈柵欄樣,可見菊形團或假菊形團的形成。血管侵犯常見,但該類腫瘤并不具有特征性的豐富血管。
核分裂像罕見。約一半外周ES患兒存在神經(jīng)免疫表型,或瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)或光鏡檢查顯示的神經(jīng)分化證據(jù)(即Flexner型菊形團或Homer-Wright型假菊形團)。但未見成熟的神經(jīng)成分(即神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)纖維束或雪旺氏)。腫瘤細(xì)胞通常排列為器官樣、腺泡狀或小葉狀。
(2)免疫組織化學(xué)染色
幾乎所有的瘤細(xì)胞均出現(xiàn)特征性的膜表達(dá),大部分腫瘤表達(dá)Vimentin,NSE等神經(jīng)標(biāo)志物的表達(dá)也很常見。
3.分子生物學(xué)特點
特異性染色體是ESFT的重要診斷特征,目前認(rèn)為融合基因的蛋白產(chǎn)物在腫瘤發(fā)生和生物學(xué)中發(fā)揮重要作用。目前一般指南推薦使用免疫熒光染色(FISH)的方案進行鑒別,但是FISH有假陰性的可能,如果實驗室條件允許,盡量進行PCR的方法進行驗證。
(1)EWSR1易位:ESFT共有的獨特非隨機染色體易位是共同細(xì)胞起源最強有力的論據(jù)之一。大多數(shù)病例都表達(dá)幾種不同相互易位中的一種,大部分相互易位涉及集中在染色體22q12上單基因位點(即EWRS1基因)內(nèi)的斷裂點。
85%~90%的ESFT病例中,通過熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization,F(xiàn)ISH)檢出頻發(fā)性染色體易位t(11;22)(q24;q12)使22號染色體上EWSR1基因的5'端與11號染色體上Friend白血病整合位點-1(Friendleukemiaintegrationlocus-1,F(xiàn)LI1)基因的3'端融合。
(2)其他基因易位:在缺乏EWSR1-FLI1易位的EFT中,類似易位使EWSR1基因與其他與FLI1結(jié)構(gòu)同源的ETS家族基因(即ERG、ETV1、ETV4或FEV)融合,分別形成t(21;22)(q22;q12)、t(7;22)(p22;q12)、t(17;22)(q12;q12)或t(2;22)(q35;q12)易位。EWSR1-ERG易位t(21;22)(q22;q12)見于5%-10%的ESFT病例,而其他易位不太常見。
(3)其他類型的尤文樣肉瘤:值得一提的是,隨著分子病理學(xué)的發(fā)展,有些尤文樣肉瘤的亞型也需要進一步明確,其治療方案和原則和尤文肉瘤類似,但是預(yù)后可能有顯著差異。例如:BCOR-CCNB3,CIC-DUX4等。
4.臟器功能及常規(guī)檢查
(1)生化及動態(tài)紅細(xì)胞沉降率檢查:肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、電解質(zhì)、動態(tài)紅細(xì)胞沉降率是必查項目。腫瘤負(fù)荷大的患兒可出現(xiàn)血尿酸及LDH增高。
(2)心電圖及心臟彩超檢查:評估心臟功能情況。
(3)血常規(guī)檢查:了解血細(xì)胞情況,骨髓侵犯患兒常出現(xiàn)白細(xì)胞升高,血紅蛋白及血小板減低。
(4)凝血功能:治療前了解患兒出凝血功能,了解有無出血及血栓。
5.其他
(1)腦脊液:對于腫瘤侵犯眼眶、鼻腔、鼻竇、鼻咽、顳下窩等腦脊膜旁區(qū)域或顱內(nèi)侵的患兒,應(yīng)做腦脊液檢查。除了行腦脊液壓力檢查外,常規(guī)和生化檢查的同時,還必須同時做離心甩片法檢查。如果腰穿無損傷,腦脊液中可見蛋白及白細(xì)胞增多,且可見腫瘤細(xì)胞,提示為腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。但對有顱內(nèi)壓高表現(xiàn)及視乳頭水腫者腰穿要謹(jǐn)慎,以免誘發(fā)腦疝。當(dāng)患兒伴有血小板嚴(yán)重減低時應(yīng)避免行腰椎穿刺。
(2)骨髓:當(dāng)患兒出現(xiàn)血細(xì)胞改變,和/或影像學(xué)檢查提示骨髓侵犯時,建議行骨髓常規(guī)及染色體核型分析檢查協(xié)診。對于骨髓干抽或骨髓壞死的患兒應(yīng)進行骨髓活檢。
(三)ES的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期。
1.診斷標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)患兒的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)征象,臨床考慮ES,腫瘤穿刺活檢或腫瘤切除的大體標(biāo)本病理診斷結(jié)果為確診的金標(biāo)準(zhǔn)。有條件的單位可行EWSR-1基因檢查,若EWRS1基因斷裂點易位陽性,可明確診斷。
2.分期系統(tǒng)
ES不像其他實體腫瘤那樣有通用的分期系統(tǒng)。盡管美國癌癥聯(lián)合會(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)/國際抗癌聯(lián)盟(InternationalUnionAgainstCancer,UICC)提出了骨和軟組織原發(fā)性腫瘤的TNM(tumornode metastasis)分期系統(tǒng),但因沒有指明原發(fā)部位,而未廣泛應(yīng)用于臨床。對于軟組織肉瘤分期系統(tǒng)是UICC和AJCC共同制定的TNM系統(tǒng),AJCCTNM系統(tǒng)采用腫瘤大小(T)、淋巴結(jié)受累情況(N)、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)和組織學(xué)分級(G)來確定軟組織肉瘤的分期。
(四)鑒別診斷
1.亞急性骨髓炎:對于表現(xiàn)為原發(fā)性骨腫瘤的ES,因都存在發(fā)熱,且骨掃描顯示放射性示蹤劑攝取增強,其他影像學(xué)檢查顯示軟組織腫塊,與ES表現(xiàn)相似。亞急性骨髓炎腫物穿刺抽吸可能得到膿樣物質(zhì),但細(xì)菌培養(yǎng)陰性。病理結(jié)果可鑒別。
2.骨嗜酸性肉芽腫和巨細(xì)胞瘤:影像學(xué)亦可表現(xiàn)為溶骨性病變,但二者為良性,多數(shù)不伴有較大的軟組織腫塊,病理檢查可明確診斷。
3.其他惡性腫瘤:骨肉瘤、骨原發(fā)性淋巴瘤、骨未分化高級別多形性肉瘤、急性白血病及其他非骨腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤鑒別。病理檢查可明確診斷。
四、治療
(一)一般治療原則
目前,國際上兒童及青少年ES的治療原則相似,治療方案為化療、手術(shù)、放療等多學(xué)科綜合治療策略。盡管只有少數(shù)ES患兒在診斷時沒有明顯的轉(zhuǎn)移,但該病為全身性疾病。由于單純局部治療的復(fù)發(fā)率高(80%~90%),所以大多數(shù)患兒在診斷時即使沒有明顯轉(zhuǎn)移灶,也存在亞臨床轉(zhuǎn)移。
治療方案采用初始化療,然后局部治療+后續(xù)化療。過短的內(nèi)科系統(tǒng)藥物治療時間,可能導(dǎo)致停藥后腫瘤的快速復(fù)燃。該規(guī)范的治療原則和細(xì)則重點參考COG方案,提供的以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。部分病人可結(jié)合所在醫(yī)院實際情況適當(dāng)改良。
(二)化療
1.初始化療前準(zhǔn)備
(1)病史,包括:過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有關(guān)接觸有害理化因素的生活社會環(huán)境。
(2)查體:需要對原發(fā)及轉(zhuǎn)移腫瘤進行詳盡查體,包括腫瘤大小、質(zhì)地、有無觸痛;若出現(xiàn)腫瘤壓迫癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,需要進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查;另外,對于轉(zhuǎn)移性病變需要肺部查體、皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結(jié)大小等檢查;身長、體重、體表面積。
(3)病理及分子生物學(xué)檢查:腫瘤穿刺活檢或腫瘤大體病理需要省級診療中心或腫瘤??漆t(yī)院病理會診明確診斷。有條件單位可行EWSR-1基因檢查。
(4)實驗室檢查:初次診斷時進行血常規(guī)、血液生化
(肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶)、凝血功能、動態(tài)紅細(xì)胞沉降率、骨髓檢查、染色體核型分析、腦脊液檢查(腦脊膜旁區(qū)域或顱內(nèi)侵犯的患兒,應(yīng)做腦脊液檢查)、輸血前傳染病篩查(乙肝、丙肝病毒抗體、梅毒、艾滋病毒檢查)、心臟功能檢查(心電圖及心臟彩超)、尿常規(guī)、便常規(guī)等。每療程化療前應(yīng)做血常規(guī)、血液生化、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖、心臟彩超檢查。
(5)影像學(xué)檢查:初次診斷時對于原發(fā)部位需進行B超、局部增強CT/增強MRI、脊髓MRI(有脊髓壓迫癥狀者);轉(zhuǎn)移部位:B超(觀察有無臟器、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶)、頭顱MRI、肺CT,有條件單位可行PET-CT、骨掃描(有骨痛等全身癥狀時)。
(6)其他:對患兒進行營養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評估,積極改善機體狀況,酌情輸紅細(xì)胞、血小板及其他支持治療?;熐靶蠵ICC置管或植入輸液港。積極清除感染和潛伏感染灶如齲齒等。病情解釋及心理疏導(dǎo)。
2.化療方案
ES的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案為VDC(V:長春新堿+D:多柔比星+:C環(huán)磷酰胺)與IE(I異環(huán)磷酰胺+E依托泊苷)兩者交替。。化療間隔2~3周(病初未予手術(shù)切除患兒,若骨髓抑制恢復(fù),無明顯化療禁忌證,可適當(dāng)縮減化療間隔時間),總療程48周左右。通常,在無疾病進展的情況下,先給予4~6周期的化療,然后進行局部治療,并再給予相同的化療方案。具體方案如下。
(1)按照體表面積計算:
1)VDC:長春新堿(VCR):1.5mg/m²(最大劑量2mg),靜推,d1、d8、d15;多柔比星(ADR):30~37.5mg/m²,靜脈滴注6小時以上,QD,d1~d2;環(huán)磷酰胺(CTX):1.2g/m²
,靜脈滴注1小時以上,一次,d1;美司鈉(Mesna):360mg/(m².次),于CTX0、3、6、9h,靜脈注射?;熎陂g充分水化堿化至少3天。
當(dāng)ADR累積劑量大于360mg/m²時,可將化療方案替換為VTC/VAC。VTC即拓?fù)涮婵?Topotecan,TOPO)1.5~2mg/m²,靜脈滴注3小時以上,Qd,d1~d2;VCR及CTX同前。VAC即放線菌素D(actinomycinD,AMD)0.045mg/kg,靜脈滴注,大于5分鐘,一次,d1;VCR及CTX同前。
2)IE:異環(huán)磷酰胺(IFO):1.8g/m²,靜脈滴注1小時以上,Qd,d1~d5;Mesna:360mg/(m².次),于IFO0、3、6、9h,靜脈注射;依托泊苷(VP16):100mg/m²,靜脈滴注4小時以上,Qd,d1~d5;化療期間充分水化堿化至少6天。
(2)按照體重計算(小于3歲或大于3歲但體表面積<0.6m²):
1)VDC:VCR:0.5mg/kg,靜脈注射,d1、d8、d15;ADR:1mg/kg,靜脈滴注6小時以上,Qd,d1~d2;CTX:40mg/kg,靜脈滴注1小時以上,一次,d1;Mesna:360mg/(m².次),于CTX0、3、6、9h靜脈推注?;熎陂g充分水化堿化至少3天。
2)IE:IFO:6.6mg/kg,靜脈點滴1小時以上,Qd,d1~d5;Mesna:360mg/(m².次),于IFO0\3\6\9h靜脈推注;VP16:3.3mg/kg,靜脈滴注4小時以上,Qd,d1~d5?;熎陂g充分水化堿化至少6天。
(三)手術(shù)
通過手術(shù)將病變骨和組織切除是ES綜合治療的重要組成部分。在腫瘤局部處理中,比較單純局部放療,手術(shù)切除病灶可減少局部復(fù)發(fā)和二次腫瘤問題。
隨著外科技術(shù)的進步,尤其是骨和軟組織重建技術(shù)的進步,一些原來需要截肢或術(shù)后功能有障礙的患者得以肢體保留或功能保留。對于ES手術(shù)的要求是達(dá)到切緣陰性,如果需要截肢才能達(dá)到切緣陰性的話則應(yīng)考慮截肢。
在術(shù)前評估中,應(yīng)充分考慮并設(shè)計好腫瘤切除后的骨和軟組織的重建。術(shù)后常見的并發(fā)癥:骨折、骨不連、感染等,通常需要再次手術(shù)給予糾治。
(四)放射治療
新診斷無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤:術(shù)后有大體殘留或鏡下殘留、術(shù)中腫瘤污染、淋巴結(jié)或胸膜轉(zhuǎn)移時給予局部放射治療;也可用于有可能完全切除腫物時的術(shù)前放療;術(shù)前放療時機在第13周開始、第6療程結(jié)束,術(shù)后放療時機在第15周與第7療程同時開始,第7或8療程的化療方案可以與局部放療同時進行。
劑量一般為45Gy,起源于骨外軟組織、無骨骼受累的ES為50.4Gy,根據(jù)病人情況分次進行。新診斷有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤:美國COG方案與療程5同時開始,考慮到國內(nèi)現(xiàn)狀,可在第5療程結(jié)束后開始放療,后續(xù)化療適當(dāng)推遲。骨及軟組織殘留病變放療劑量一般為55.8Gy,分31次;鏡下殘留50.4Gy,分28次;椎骨受累45Gy,分25次;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移切除后50.4Gy,分28次,未切除55.8Gy。
(五)分子靶向藥物治療
隨著尤文肉瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移機制的深入研究,尤文肉瘤的分子靶向治療逐漸成為研究新熱點。目前主要集中在靶向沉默EWS/FLI-1融合基因、靶向阻滯胰島素樣因子受體、靶向抑制受體酪氨酸激酶、抗血管生成等方面。
但是,目前尤文肉瘤的治療仍然以化療為主,靶向治療以及免疫治療的單藥治療的臨床試驗基本均以失敗告終,建議如果嘗試靶向或免疫治療,以聯(lián)合化療的綜合治療為主。
五、并發(fā)癥及輔助治療
(一)腎臟毒性
出血性膀胱炎(hemorrhagiccystitis,HC):可由放療、化療以及感染引起?;熕幬镏蠭FO、CTX、ADR均可引起出血性膀胱炎,其中IFO最為常見,也是其引起的最嚴(yán)重的毒副作用,是停止化療的指征。其特征為彌漫性膀胱黏膜炎癥伴出血,累及整個膀胱。出血量可從極少(尿液顯微鏡檢查中發(fā)現(xiàn)每高倍鏡視野可見5~50個紅細(xì)胞)至大量(需要輸血以維持血紅蛋白水平),患兒可能出現(xiàn)尿急、尿頻及尿少,以及排尿時燒灼痛。
常見恥骨弓上疼痛。HC患兒膀胱的容量受影響?;熎陂g必須每天監(jiān)測尿常規(guī)(有無血尿)。美司鈉對于預(yù)防發(fā)生HC非常有效,其應(yīng)用方法是360mg/(m².次),于IFO或CTX后0\3\6\9h給予。同時應(yīng)用IFO或CTX期間充分給予水化堿化液靜點,以預(yù)防破碎紅細(xì)胞堵塞腎小管而造成腎臟不可逆的損害。
然而,一旦確定為出血性膀胱炎,治療方式取決于血尿的嚴(yán)重程度,具體見表1。
(二)心臟毒性
主要指蒽環(huán)類藥物ADR的心臟毒性,包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血,可表現(xiàn)為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等;后者為不可逆的充血性心力衰竭,與藥物累積劑量相關(guān)。
一旦心功能檢測提示心臟射血分?jǐn)?shù)<55%或軸縮短分?jǐn)?shù)<28%,若能證明左心功能異常和細(xì)菌感染有關(guān),可以繼續(xù)使用ADR,否則應(yīng)該暫停,直到射血分?jǐn)?shù)≥55%或軸縮短分?jǐn)?shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)等藥物。
(三)肝臟毒性
治療過程中根據(jù)臨床情況檢查肝功能,不宜過度頻繁。每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時化療。單純ALT升高不超過正常高限的10倍者化療可不作任何調(diào)整;ALT達(dá)正常高限10倍或以上時可延緩化療,1周后仍有異常者可以在嚴(yán)密觀察下化療。
(四)神經(jīng)毒性
1.長春新堿:單次劑量不得超過2mg。常見的輕度毒性有肢體疼痛、便秘、深反射減弱。如果有持續(xù)存在的腹絞痛、步態(tài)不穩(wěn)、嚴(yán)重的疼痛或抗利尿激素尿激素異常分泌(SIADH)等明顯的中毒表現(xiàn)者應(yīng)停藥或減量應(yīng)用。
2.依托泊苷:存在不同程度周圍神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用,如指(趾)麻木、腱反射消失,感覺異常;有時還會發(fā)生便秘或麻痹性腸梗阻。
3.異環(huán)磷酰胺:可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,主要表現(xiàn)為感覺異常、振動感減弱、肢體麻木、刺痛、步態(tài)失調(diào)、共濟失調(diào)、嗜睡、精神異常等。
(五)肺臟毒性
如果患兒出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥(SpO2<92%)、胸部影像提示兩肺浸潤同時能排除感染和蒽環(huán)類藥物所致的左心功能不全應(yīng)該考慮ADR導(dǎo)致的ARDS。這類病人應(yīng)該通過胸部CT掃描鑒別是否有肺部感染。
同時應(yīng)該反復(fù)作心臟超聲檢查左心功能排除蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。有條件者可以邀請小兒呼吸科醫(yī)生會診。對確定為蒽環(huán)類藥物ADR導(dǎo)致的ARDS推薦使用甲基強的松龍。輕癥患兒:1mg/kg,靜脈滴注,Qd;重癥患兒:500
mg/m²,靜脈滴注,Qd,4天后開始減量。具體療程視病情變化確定。其它糖皮質(zhì)激素也可以使用。
(六)復(fù)方新諾明(SMZco)
預(yù)防卡氏肺囊蟲感染。建議長期服用SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲感染,25mg/(kg.d),分兩次,最大劑量每次0.5g,Bid,每周3天。直至化療結(jié)束后3個月。
(七)血液副作用
1.貧血:一般可以通過輸注紅細(xì)胞緩解貧血,血色素60g/L以下必須輸注。2.血小板減少:血小板計數(shù)小于20×10⁹/L時應(yīng)輸注血小板,伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時輸注指征可適當(dāng)放寬。
3.中性粒細(xì)胞缺乏:對預(yù)期會出現(xiàn)較長時間粒細(xì)胞缺乏者可以使用粒細(xì)胞集落刺激因子。以上化療藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)詳見附表2
(八)化療前的血象、肝腎功能等要求
療程已到預(yù)定時間且符合以下所有條件:ANC≥1×10⁹/L、PLT≥100×10⁹/L、ALT<正常高限10倍。尿常規(guī)正常。
六、療效評估
(一)治療中評估檢查
診斷初、手術(shù)前和停治療前全面的全身檢查,包括肺CT、頭顱MRI、原發(fā)瘤灶B超和局部增強CT或MRI?;熋块g隔2療程評估內(nèi)容為原發(fā)瘤灶及轉(zhuǎn)移瘤灶大?。簭?fù)查局部B超,酌情復(fù)查增強MRI。治療中每3個月復(fù)查肺CT、頭顱MRI了解有無肺部及頭顱轉(zhuǎn)移。治療結(jié)束前評估原發(fā)瘤灶B超、增強核磁或CT、胸部CT、頭顱MRI,必要時行骨掃描。有骨髓侵犯及中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯者,每2療程行骨髓常規(guī)及腦脊液檢查。
(二)瘤灶評估標(biāo)準(zhǔn)
治療中首次評價為CR、PR和PD的患兒,間隔6-8周再評價以確認(rèn)。治療結(jié)束后針對總體的治療效果再次評價和確認(rèn)(附表1)。
七、隨訪
(一)停藥時至停藥后2年內(nèi),每3個月1次全面體格檢查,血液常規(guī)檢查、胸部影像學(xué)檢查、頭顱MRI及原發(fā)灶的局部影像學(xué)檢查,必要時行骨掃描。有骨髓侵犯及中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯者,定期復(fù)查骨髓常規(guī)及腦脊液檢查。
(二)停藥第3~5年,每6個月一次上述檢查。
(三)停藥第6年以后,每年1次上述檢查,出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀隨時復(fù)診。
八、轉(zhuǎn)診條件
(一)適用對象
1.存在以下可疑尤文肉瘤的初診患者:四肢、臀部、軀干等部位發(fā)現(xiàn)軟組織包塊,伴或不伴疼痛及壓迫癥狀,發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞等;
2.病理確診的尤文肉瘤。
(二)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)
1.Ⅰ級轉(zhuǎn)診:癥狀及影像學(xué)懷疑尤文肉瘤,如具有以下條件之一,則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。
(1)醫(yī)院不具備進行B超、MRI、CT等影像檢查條件者;
(2)初步檢查高度懷疑此類診斷,但醫(yī)院不具備進行腫物穿刺、手術(shù)活檢條件者;
(3)醫(yī)院不具備病理診斷條件者;
(4)醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。
2.Ⅱ級轉(zhuǎn)診:符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤??频氖?、市級醫(yī)院。
(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者(如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當(dāng)?shù)夭±砜茻o法確定診斷);
(2)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者;
(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥,而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無相關(guān)治療經(jīng)驗者;
3.如具有以下條件之一,則建議由省、市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。
(1)已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組,及制定出治療方案患者,但是,因無兒童患者化療條件,不能實施后續(xù)治療,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。
(2)已在省市級醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制,但是,因無兒童患者化療條件,不能實施后續(xù)治療,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。
(三)不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)
1.已明確診斷,且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn),但已參加尤文肉瘤相關(guān)臨床研究者;
2.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn),但已因腫瘤進展、復(fù)發(fā)、腫瘤和/或治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定,長途轉(zhuǎn)運存在生命危險者;
3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、化療或放療等技術(shù)條件,但同級其它醫(yī)院可進行者。
4.經(jīng)轉(zhuǎn)診的雙方醫(yī)院評估,無法接受轉(zhuǎn)診患兒進一步診療者。
最新資訊
- 行業(yè)動態(tài)| 2021年6大最慘科室排名,兒科主治醫(yī)師上榜!2021-08-02
- 北京官方發(fā)布:兒科主治醫(yī)師工作滿十年,給予北京戶籍政策傾斜?2021-07-07
- 2021年兒科主治醫(yī)師和執(zhí)業(yè)醫(yī)師哪個好?有哪些不同之處?2021-06-17
- 行業(yè)動態(tài)|2021年兒科主治醫(yī)師職稱級別及標(biāo)準(zhǔn)公布2021-06-16
- 2021年兒科主治醫(yī)師人機對話考試評分標(biāo)準(zhǔn)解析2021-04-29
- 兒科主治醫(yī)師關(guān)注:關(guān)于設(shè)置國家兒童區(qū)域醫(yī)療中心的通知2020-09-02
- 兒科主治醫(yī)師前景如何?告訴你,還有拿些專業(yè)嚴(yán)重缺人!2020-08-24
- 兒科主治醫(yī)師行業(yè)動態(tài)|記第15個世界腎臟日之全國兒腎共話“腎”事活動2020-03-18
- 兒科主治醫(yī)師行業(yè)動態(tài)|湖北省醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會致全國兒科同道的一封信2020-03-13
- 兒科主治醫(yī)師行業(yè)動態(tài)|武漢醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會致全國兒科同仁的一封信2020-03-03