兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童淋巴母細(xì)胞淋巴瘤）

一、概述

淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma, LBL)是一組起源于不成熟前體T或B淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，約占兒童 非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkin Lymphoma, NHL)的 35%～40%， 是兒童NHL最常見的病理類型之一。

由于 LBL 與急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)具有相似的 臨床和實(shí)驗(yàn)室特征，這些特征包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、 基因型、細(xì)胞遺傳學(xué)以及臨床表現(xiàn)和預(yù)后，因此當(dāng)前 WHO 分 類將二者共同歸于前體淋巴細(xì)胞腫瘤，命名為前體 T/B 淋巴 母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(T/B-ALL/LBL)。

當(dāng)臨床以腫瘤性病灶起病而無骨髓及外周血浸潤或骨髓中腫瘤性淋巴母細(xì)胞小于 25%時(shí)診為 LBL;當(dāng)有骨髓和外周血受累，骨髓中淋巴母細(xì)胞大于 25%時(shí)，則診為 ALL。按照免疫表型分為 T 細(xì)胞型(約占 70%～80%)和 B 細(xì)胞型(約占 20%～30%)。近年來，通過采用與危險(xiǎn)度相關(guān)的類似治療 ALL 的方案化療，使療效得到顯 著提高，一些治療中心 5 年無事件生存率(Event-free survival，EFS)已達(dá)到 75%～90%。

二、適用范圍

依據(jù)患兒臨床特點(diǎn)，經(jīng)腫物活檢、胸腹水或骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢測確診，并經(jīng)至少兩家三級甲等醫(yī)院病理老師會診結(jié)果一致，按 WHO 2016 淋巴系統(tǒng)腫瘤病理診斷分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷和分型的兒童和青少年 LBL。

三、診斷

(一)臨床表現(xiàn)

1.前體 T 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(T-LBL)：前 T 細(xì)胞腫瘤 85%～90%表現(xiàn)為 LBL，少數(shù)表現(xiàn)為 ALL。好發(fā)于年長兒，中位發(fā)病年齡 9-12 歲。男性多見，男女之比(2.5～3):1。典型 的臨床表現(xiàn)為前縱膈腫物，出現(xiàn)輕重不等的氣道壓迫癥狀如咳嗽、胸悶、喘息、氣促、端坐呼吸等，伴胸膜侵犯可合并胸腔積液，加重呼吸困難;縱膈腫物壓迫食管可引起吞咽困難;壓迫上腔靜脈可致靜脈回流受阻、頸面部和上肢水腫，即“上腔靜脈綜合征(superior vena cava syndrome)”;侵 犯心包，可導(dǎo)致惡性的心包積液和心包填塞。

淋巴結(jié)病變約占 70%，以頸部、鎖骨上和腋下多見。部分患者合并肝脾腫大。約 50%骨髓受累;約15%中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，腦膜病變多于腦實(shí)質(zhì)病變;性腺受累約占5%。本病往往進(jìn)展迅速，90% 以上病例就診時(shí)已處于臨床Ⅲ、Ⅳ期。

2.前體 B 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(B-LBL)：與前體 T 細(xì)胞腫瘤相反，前 B 細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤 85%以上表現(xiàn)為 ALL，只有 10%～ 20%為 LBL。B-LBL 發(fā)病年齡較小，中位年齡小于 6 歲。發(fā)病 無明顯性別特征。常見表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大及皮膚、軟組織(尤其是頭頸部)、骨(常見于股骨、脛骨、脊柱骨)等結(jié)外侵犯，表現(xiàn)為皮膚多發(fā)性紅色結(jié)節(jié)，骨內(nèi)孤立性腫塊，影像學(xué)檢查 示溶骨性或硬化性病變;少見的表現(xiàn)有縱膈、胸膜侵犯，內(nèi)臟侵犯如腎臟、消化道浸潤等。也易發(fā)生骨髓和 CNS 浸潤。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.病理檢查：所有病人均需通過腫瘤組織或骨髓病理活檢確診。

(1)病理形態(tài)學(xué)：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，腫瘤常侵犯淋巴結(jié)包膜、結(jié)外脂肪和纖維組織。瘤細(xì)胞呈彌漫性致密的相對單一性浸潤生長，細(xì)胞中等大小，核質(zhì)比高，核圓形、卵圓形或曲形核，染色質(zhì)細(xì)如粉塵，核仁常不明顯，胞質(zhì)稀少淡染， 核分裂象多見。細(xì)胞學(xué)特征與 FAB 分型中的 L1 或 L2 型幼稚 淋巴細(xì)胞相對應(yīng)。瘤細(xì)胞間很少有其他反應(yīng)性細(xì)胞成分，部分病例可見“星空現(xiàn)象”。

(2)免疫表型

①淋巴母細(xì)胞的標(biāo)志：包括 TdT、CD99、CD34、CD1a。 LBL 來源于前體的 T 或 B 淋巴細(xì)胞，TdT 被認(rèn)為是前體淋巴細(xì)胞的特征性標(biāo)志，胸腺或骨髓前 T、前 B 細(xì)胞均可呈現(xiàn)陽性表達(dá)，文獻(xiàn)報(bào)道其陽性率可達(dá) 90%～95%。CD99 也被認(rèn)為是前 T 細(xì)胞的良好標(biāo)記物，但它不僅表達(dá)于人的胸腺皮質(zhì)細(xì)胞以及 ALL/LBL 細(xì)胞中，在 Ewing's 肉瘤(ES)、原始神經(jīng)外胚葉腫瘤(PNET)以及胸腺瘤中也均有陽性表達(dá)，因此在鑒別診斷上必須配以相應(yīng)的其他有效標(biāo)志聯(lián)合觀察。

②T-LBL 發(fā)生于胸腺組織，腫瘤細(xì)胞來源于前胸腺細(xì)胞、 胸腺細(xì)胞，表達(dá) CD3、CD2、CD5、CD7，CD7 是其特異性抗原。 目前認(rèn)為 T-LBL 來源于胸腺中發(fā)育相對成熟的前體 T 細(xì)胞， 而 T-ALL 較之有更早期的分化階段。COG 報(bào)告了180 例 T-LBL 的免疫表型特征與 T-ALL 相似，但 CD4/CD8 雙陽性的發(fā)生率明顯高于后者，也支持 T-LBL 具有更成熟免疫表型。

③B-LBL 腫瘤細(xì)胞來源于骨髓，屬于前前 B、前 B、普通 B 階段，表達(dá) CD10、CD19、CD20、CD22、CD79a，其中 CD79a 為 B 細(xì)胞特異性抗原。Mayer 等報(bào)道 22%B-LBL 存在免疫球蛋 白γ輕鏈的缺失，而在 B-ALL 中的發(fā)生率僅為 1%，也提示了 B-LBL 來源于較 B-ALL 稍成熟階段的前體 B 細(xì)胞。

④早前 T 淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ETP-ALL/LBL)：起源于最初分化階段的胸腺細(xì)胞，具有向 T 系、髓系、樹突狀細(xì) 胞、NK 細(xì)胞分化的潛能，免疫分型特點(diǎn)：缺乏 CD1a、CD4、 CD8 的表達(dá);CD5 弱表達(dá)或者不表達(dá);至少有一個(gè)髓系或干細(xì)胞相關(guān)的抗原表達(dá)(CD13、CD33、CD117、CD11b、CD34、HLA-DR 等);表達(dá) CD7、CD2、CD3 等 T 細(xì)胞標(biāo)志。約占 T-ALL/LBL 的 10%～15%。本型預(yù)后較差。

2.細(xì)胞遺傳學(xué)(Cytogenetics)和分子生物學(xué)(Molecular biology) 本病與多種基因異常有關(guān)，包括抗原受體基因、染色體異常、抑癌基因失活以及癌基因的激活等。通過染色體核型分析、FISH 方法、融合基因定量 RT-PCR、IgH/TCR 重排檢測、新一代測序(NGS)的方法進(jìn)行相關(guān)檢查。

95%以上 T-ALL/LBL 有 T 細(xì)胞受體(T cell receptor, TCR)基因克隆性重排，大多數(shù) T-ALL 表現(xiàn)為分化成熟過程中首先重排的 TCRγσ鏈基因，而 T-LBL 則多為αβ鏈基因重排，也提示了 T-ALL 的分化階段早于 T-LBL。大約 20% T-ALL/LBL 同時(shí)有 IgH 基因重排。絕大多數(shù) B-LBL 有 Ig-H 基因重排，也可有 Ig-L 基因重排。 50%～70%的 T-ALL/LBL 有染色體核型異常。

大多數(shù)核型異常與非隨機(jī)性斷點(diǎn)有關(guān)：常累及 TCRασ(14q11.2)， β(7q35)，γ(7q14-15)，包括插入突變、缺失以及染色體易位。易位通常使原癌基因激活并異常表達(dá)，導(dǎo)致與細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞分化相關(guān)的靶基因激活而致腫瘤?，F(xiàn)已知與 T-ALL/LBL 發(fā)病有關(guān)的重要原癌基因有 T 細(xì)胞急性白血病基 因 1(TAL-1)/SCL、HOX11、HOX11L2、LYL1、LMO1 和 LMO2 等。

del(9p)缺失導(dǎo)致的抑癌基因 CDKN2A 的丟失也是本病發(fā)生 的機(jī)制之一。目前已知具有激活突變累及編碼前 T 細(xì)胞發(fā)育 的關(guān)鍵蛋白的 NOTCH1 基因的病人預(yù)后良好，發(fā)生率約為 50%; 而 約 10% 的 病 人 具 有 染 色 體 6q 雜 合 性 缺 失 ( Loss of heterozygosity at chromosome 6q;LOH6q)，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增 高，預(yù)后不良。

約60% B-ALL/LBL 有特征性遺傳學(xué)改變且具有重要的臨 床診斷和預(yù)后判斷意義。遺傳學(xué)上提示預(yù)后較好的有超二倍 體(染色體數(shù)> 50)核型及 t(12;21)(p12;q22)易位形成TEL/AML1 融合基因;而亞二倍體(染色體數(shù)小于 45)、t(9;22) (q34;q11.2) 形 成 BCR/ABLl 、 t ( 4;11 ) 或 MLL/AF4 、 t (1;19)(q23;13.3)形成的(E2A-PBX1; TCF3/PBX1)以及 Ph 樣基因或突變等與臨床療效不佳、預(yù)后不良相關(guān)。

3.血常規(guī)：白細(xì)胞可正常或輕度升高，可有貧血，多為 正細(xì)胞正色素性貧血。當(dāng)骨髓受累時(shí)，可有白細(xì)胞總數(shù)升高或減低，外周血出現(xiàn)幼稚細(xì)胞，可伴有貧血和/或血小板減低。

4.血生化：肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、電解質(zhì)是必查項(xiàng)目。往往表現(xiàn)為尿酸、乳酸脫氫酶增高，這兩項(xiàng)指標(biāo)對 疾病緩解情況及預(yù)后有提示作用。

5.凝血功能：包括 PT、APTT、TT、FIB、D 二聚體、FDP。 本病可造成凝血功能異常，凝血酶原和纖維蛋白原減少，從而導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長和出血。

6.骨髓檢查：骨髓受累時(shí)，骨髓中幼稚淋巴細(xì)胞一般小 于 25%，通過流式細(xì)胞術(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)、基因重排等檢查有 助于診斷和分型。流式細(xì)胞儀檢測可以發(fā)現(xiàn)隱性的骨髓受累。 骨髓活檢對骨髓侵犯的檢出率高于骨髓形態(tài)學(xué)。

7.腦脊液檢查：常規(guī)行腦脊液常規(guī)、生化、甩片找腫瘤 細(xì)胞了解有無中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system, CNS) 的侵犯。流式細(xì)胞儀檢測腫瘤細(xì)胞免疫分型可提高 CNS 侵犯 檢出率。

8.影像學(xué)檢查：治療前需常規(guī)進(jìn)行全身影像學(xué)檢查以明 確受累部位，協(xié)助分期。X 線檢查：骨片(有骨、關(guān)節(jié)腫痛 - 7 - 者);B 超：至少包括頸部淋巴結(jié) B 超、腹部 B 超及病灶部位 相關(guān) B 超(做最大瘤灶測量);CT：至少包括胸腹盆 CT 平掃 (若作 PET/CT，可不做常規(guī) CT 檢查，僅作病灶部位檢查); 病灶部位需行增強(qiáng) CT 檢查;懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的行頭顱和(或)脊髓 MRI 檢查;有條件者盡可能行全身 PET/CT 檢查。

(三)兒童 LBL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.診斷標(biāo)準(zhǔn) WHO 2016有關(guān)淋巴造血組織腫瘤分類中規(guī)定了LBL的診 斷標(biāo)準(zhǔn)。除依據(jù)患者臨床特點(diǎn)外，均需經(jīng)過受累組織活檢， 進(jìn)行組織病理學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的檢 測確診。臨床分期：根據(jù)全身影像學(xué)、腦脊液及骨髓等檢查，以 往按照St Jude分期系統(tǒng)確定分期(見附表1)。

隨著醫(yī)學(xué)發(fā) 展，兒童NHL新的病理亞型的增加，細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物 學(xué)和免疫表型方面的進(jìn)步，新的診斷方法在檢測微小擴(kuò)散病灶或微小殘留病灶的臨床應(yīng)用以及影像學(xué)方面的重要進(jìn)展， 在原有St Jude 分期系統(tǒng)上進(jìn)行了補(bǔ)充和改良，產(chǎn)生了新的分期系統(tǒng)：修訂國際兒童NHL分期系統(tǒng)(IPNHLSS)，進(jìn)一步明確和補(bǔ)充了每一期的定義，并將最新的醫(yī)學(xué)進(jìn)展信息加入了 分期系統(tǒng)(見附表2)。

2.骨髓侵犯的診斷：需要行兩個(gè)部位骨髓穿刺和至少一 個(gè)部位骨髓活檢進(jìn)行分析定義骨髓侵犯。

(1)骨髓穿刺細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓幼稚細(xì)胞或淋巴瘤細(xì)胞≥5%。

(2)骨髓免疫表型方法(免疫組織化學(xué)或流式細(xì)胞術(shù)分析：特指淋巴瘤細(xì)胞百分比)陽性。 (3)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)或FISH分析陽性。

(4)骨髓PCR方法檢測分子生物學(xué)陽性。

(5)骨髓活檢可以見到腫瘤細(xì)胞浸潤。

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的診斷：腦脊液狀態(tài)分級主要依據(jù) 臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變、腦脊液檢查。

(1) CNS1：同時(shí)符合以下三條：①腦脊液中無腫瘤細(xì) 胞;②無中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn);③無中樞神經(jīng)系統(tǒng) 異常的影像學(xué)(CT/MRI)依據(jù)。

(2) CNS2：符合以下任何一條：

①腰穿無損傷—腦脊 液不混血(紅細(xì)胞:白細(xì)胞≤100:1)時(shí)，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù) ≤5/μl，并見到明確的腫瘤細(xì)胞;

②腰穿有損傷—腦脊液混 血(紅細(xì)胞:白細(xì)胞>100:1)時(shí)，腦脊液見到明確的腫瘤細(xì) 胞;

③腰穿有損傷并為血性腦脊液，不論有無腫瘤細(xì)胞，如初診白細(xì)胞數(shù)>50×10 9/L 則歸為 CNS2;

④中樞臨近部位的 侵犯為發(fā)生 CNS 侵犯的危險(xiǎn)因素，為了加強(qiáng)預(yù)防歸為 CNS2： 頭面部皮膚、軟組織或骨骼侵犯，如顱骨、鼻竇、眼眶等(未 突破硬腦膜);脊柱骨破壞或椎旁侵犯不伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的，無 CNS 占位、腦脊液檢查正常。

(3)CNS3：符合以下任何一條為 CNS 侵犯：

①腦脊液白 細(xì)胞計(jì)數(shù)>5/μl，并以腫瘤細(xì)胞為主，同時(shí)紅細(xì)胞:白細(xì)胞≤100:1;或者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5/μl，其中腫瘤細(xì)胞所 占比例高于外周血幼稚細(xì)胞百分比;

②顱神經(jīng)麻痹，即使腦脊液中無腫瘤細(xì)胞、顱腦 MRI/CT 未發(fā)現(xiàn)占位性病變;

③ CT/MRI 可見腦、脊髓或腦膜、脊膜病變。

④脊柱骨破壞或椎 旁侵犯引起排尿異常、肢體活動(dòng)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

4.睪丸侵犯的診斷：患兒表現(xiàn)為睪丸單側(cè)或雙側(cè)腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀缺乏彈性感，透光試驗(yàn)陰性，B 超檢查 可發(fā)現(xiàn)睪丸呈非均質(zhì)性浸潤灶，初診患兒可不予活檢。在全 身化療緩解的患兒出現(xiàn)睪丸腫大者，應(yīng)進(jìn)行活檢以確定是否 睪丸復(fù)發(fā)。

(四)鑒別診斷

1.急性髓系白血病和粒細(xì)胞肉瘤：形態(tài)學(xué)上成髓細(xì)胞與 LBL 的淋巴母細(xì)胞難以區(qū)別。但成髓細(xì)胞形態(tài)較不一致，細(xì) 胞質(zhì)較多，胞質(zhì)內(nèi)可見紅染棒狀 Auer 氏小體。免疫表型 MPO、 CD13、CD14、CD15 和 CD64 呈陽性反應(yīng);TdT 以及 T 或 B 淋巴細(xì)胞標(biāo)志為陰性。

2.Burkitt’s 淋巴瘤：形態(tài)學(xué)上二者有相似之處，均為 中等大小的單形性腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，都可出現(xiàn)“星空現(xiàn)象”。但 LBL 偶見灶性“星空現(xiàn)象”，而 Burkitt’s 淋巴瘤“星空現(xiàn) 象”常常貫穿于整個(gè)瘤組織。瘤細(xì)胞表達(dá) sIgM、CD10、EBER 1/2 原位雜交陽性。細(xì)胞遺傳學(xué)顯示有特征性 t(8;14) (q23;q21)或 c-myc 基因重排。

3.非淋巴造血系統(tǒng)小細(xì)胞性惡性腫瘤：主要包括尤文氏肉瘤、原始神經(jīng)外胚葉腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞未分化癌等。尤其是發(fā)生于淋巴結(jié)外的小圓細(xì)胞腫瘤，由于其母細(xì) 胞化特征，且兒童亦為好發(fā)年齡組，因此當(dāng) CD99(+)，而 LCA、 CD3、CD20 均陰性時(shí)易誤診為此類疾病?？蛇x用多種抗原， 包括神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物(CgA、Syn)等可資鑒別。

4.胸腺瘤：一般位于前上縱隔，極少發(fā)生于兒童及青少 年。從病理上兩者均表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞彌漫性生長，TdT 均呈 陽性。胸腺瘤瘤組織呈分葉狀，見明顯的纖維包膜及粗大的 纖維間隔;散在的低分子質(zhì)量角蛋白(CK)陽性細(xì)胞貫穿于 整個(gè)瘤組織。而 LBL 中，由于瘤細(xì)胞的浸潤性生長，在殘存的胸腺組織中可出現(xiàn)少量灶性分布的 CK 陽性細(xì)胞。

5.畸胎瘤：縱隔內(nèi)可能發(fā)生良性和惡性畸胎瘤，也多發(fā) 生于前縱隔，腫瘤內(nèi)含有高密度的物質(zhì)如鈣化軟骨、骨、齒等組織時(shí)，X 線檢查?？纱_定診斷;血中甲胎蛋白增高者多為惡性。

6.其他縱隔腫瘤：如神經(jīng)源性腫瘤、纖維瘤、脂肪瘤、 淋巴管瘤等，均需通過臨床表現(xiàn)、腫瘤在縱隔中的位置、影像學(xué)特點(diǎn)及病理檢查進(jìn)行鑒別。

(五)臨床治療反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)、評估時(shí)間點(diǎn)及內(nèi)容

1. 評估標(biāo)準(zhǔn)

(1)瘤灶緩解情況

①完全緩解(CR)：通過查體和影像學(xué)檢查證實(shí)所有瘤灶全部消失。CT 顯示原腫大的淋巴結(jié)和腫塊已縮小至正常范圍最大徑線< 1.5 cm)，各器官影像學(xué)可見到的所有瘤灶均 已消失。PET 掃描已無陽性發(fā)現(xiàn)。骨髓涂片/活檢正常;流式 細(xì)胞術(shù)進(jìn)行 MRD 監(jiān)測為陰性。

②未確定的完全緩解(Unconfirmed complete response)： 雖然病灶最大徑>1.5cm，但總體上病灶縮小>75%(相互垂 直兩條最大橫徑)。從影像學(xué)上無法確定是否為殘留的腫瘤性 病灶，應(yīng)行病理活檢確定，而有的病灶又可能不適于手術(shù)活檢確定。

③部分緩解 (PR)：瘤灶最大徑線縮小≥ 50% ，沒有新 發(fā)瘤灶

④無反應(yīng)(NR)(疾病穩(wěn)定)：評估顯示沒有達(dá)到 PR， 但 也沒有新發(fā)瘤灶。

⑤疾病進(jìn)展 (PD)：任何瘤灶增大≥ 25% 或出現(xiàn)新發(fā)瘤 灶或骨髓復(fù)發(fā)。

(2)分子生物學(xué)緩解(MCR)：監(jiān)測分子生物學(xué)標(biāo)記，例如通過 PCR 方法監(jiān)測骨髓融合基因從陽性轉(zhuǎn)為陰性。

(3)分子生物學(xué)復(fù)發(fā)(或陰轉(zhuǎn)陽)：如有分子生物學(xué)標(biāo) 記，治療后轉(zhuǎn)為陰性的基因或其他融合基因再次檢測為陽性。

2.化療期間評估時(shí)間點(diǎn)

(1)強(qiáng)的松預(yù)治療 d8：評估外周血幼稚細(xì)胞數(shù)及主要瘤灶;

(2)VDLP 方案誘導(dǎo)治療 d15 僅作骨髓常規(guī)及 MRD 評估;

(3)VDLP 方案誘導(dǎo)治療 d33;

(4)CAM2 方案化療后：稱為中期評估;

(5)延遲強(qiáng)化Ⅰ開始前;

(6)延遲強(qiáng)化Ⅱ開始前;

(7)維持治療期間：維持治療開始時(shí)：包括中間維持及 大維持開始前;維持治療前四個(gè)循環(huán)每 8 周評估一次(包括 骨髓檢查及瘤灶評估)，以后每 8 周小評估一次(簡單影像學(xué)檢查，無骨穿和腰穿)，每 16 周大評估 1 次(包括腦脊液和骨髓檢查)。

3.化療過程中評估內(nèi)容

(1)強(qiáng)的松預(yù)治療 d8：進(jìn)行外周血幼稚細(xì)胞評估及主要瘤灶評估，以做主要瘤灶的 B 超檢查為主，縱膈占位可行 CT 檢查，并行腫瘤徑線測量，腫瘤回縮大于 25%、外周血幼 稚細(xì)胞小于 1000/mm³為對強(qiáng)的松敏感;

(2)VDLP 方案 d15：有骨髓侵犯的病人復(fù)查骨髓形態(tài)， 并通過流式細(xì)胞儀檢測骨髓 MRD;

(3)其他時(shí)間點(diǎn)評估：包括①骨髓緩解情況：骨髓形態(tài)和流式細(xì)胞儀檢測骨髓 MRD;骨髓融合基因陽性者需復(fù)查骨 髓基因轉(zhuǎn)陰。②瘤灶情況：瘤灶部位相關(guān)影像學(xué)檢查。

四、臨床危險(xiǎn)度分層

LBL 危險(xiǎn)度分層尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，原則上是綜合臨床分期、 腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)特征以及治療反應(yīng)等加以確定。在治療早期需根據(jù)危險(xiǎn)因素，確定危險(xiǎn)度分組為低危組、中危組、高危 組。(一)低危組

按照修訂的國際兒童 NHL 分期系統(tǒng)，不具有高危因素的 Ⅰ、Ⅱ期病人(存在早期腫瘤自發(fā)溶解或巨大瘤塊的Ⅱ期病 人除外)。

(二)中危組

不具有高危因素的Ⅲ、Ⅳ期病人。

(三)高危組

需通過瘤灶、骨髓、外周血評估了解治療反應(yīng)。

1.強(qiáng)的松預(yù)治療 d8，外周血幼稚細(xì)胞大于 1000/mm³。

2.誘導(dǎo)治療 d15 骨髓幼稚細(xì)胞>25%。

3.誘導(dǎo)治療 d33 腫瘤殘存>25%或骨髓幼稚細(xì)胞>5%;骨 髓 MRD≥10 -2 ;腦脊液中持續(xù)存在幼稚細(xì)胞(指三次鞘注后腦 脊液中仍有腫瘤細(xì)胞)。其中任一項(xiàng)。

4.鞏固治療前(CAM2 化療后)評估仍有殘留病灶者盡量行活檢，仍為腫瘤組織(如果沒有條件做二次活檢可視條件 行 PET/CT 協(xié)助鑒別);骨髓 MRD≥10 -3。其中任一項(xiàng)。

5.具有不良遺傳學(xué)特征：t(9;22)或 BCR/ABL，t(4;11) 或MLL/AF4及其他MLL基因重排、Ph樣ALL相關(guān)基因如IKZF1、 CRLF2、JAK2 等。

五、治療

(一)系統(tǒng)化療

1.化療原則：

基于 LBL 生物學(xué)特性類似于 ALL，近年來國際上采用類似 ALL 的化療方案后顯著改善了預(yù)后，比較國際經(jīng)典方案，以 BFM90 療效最佳，本建議提供的治療方案是 以 BFM90 為基礎(chǔ)的改良方案，各醫(yī)院可根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。允許對所采用的方案進(jìn)行微調(diào)，區(qū)域中心或大的醫(yī)療中 心可在原則不變的基礎(chǔ)上提出合理修改。

2.化療前準(zhǔn)備

(1)確診檢查：盡可能在最容易取材的部位取得標(biāo)本尋 找腫瘤細(xì)胞，包括：骨髓、胸腹水、淺表淋巴結(jié)、皮膚可疑瘤灶、深部淋巴結(jié)穿刺或活檢、胸腹腔瘤灶穿刺或手術(shù)取活 檢。然后完善腫瘤細(xì)胞的 MICM 分型;完成中心病理會診(至少兩家三甲醫(yī)院病理老師會診)。

(2)建議胸骨及髂骨兩個(gè)部位骨髓穿刺或活檢：應(yīng)行骨 髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞免疫表型分析、細(xì)胞遺傳學(xué)和基因檢查。

(3)常規(guī)檢查：包括全血細(xì)胞分析、白細(xì)胞分類、肝腎 功能、血清乳酸脫氫酶、胸腹水及其他體液的細(xì)胞學(xué)檢查等。

(4)腦脊液檢查：細(xì)胞離心法找瘤細(xì)胞、流式方法檢測 微量細(xì)胞。

(5)影像學(xué)檢查進(jìn)行分期：行可疑淋巴結(jié)及腹部 B 超、 可疑受侵部位的骨骼片、CT 等影像學(xué)檢查以便了解病變范圍。 懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)可行腦及脊髓磁共振(MRI)檢查。 有條件的行 PET/CT 檢查。

(6)化療前檢查：了解臟器功能、免疫狀況、病毒感染、 傳染病等狀況。

3.常規(guī)化療：以 BFM90 為基礎(chǔ)的治療方案包括 VDLP+CAM 誘導(dǎo)緩解治療、4 療程 HD-MTX(甲氨蝶呤)或 6 療程高危方 案的緩解后鞏固治療、VDLD+CAM 延遲強(qiáng)化治療、6-MP+MTX 的維持治療等環(huán)節(jié)。

不同于 ALL，LBL 中Ⅰ、Ⅱ期患者無延遲 強(qiáng)化Ⅱ治療，延遲強(qiáng)化Ⅰ治療后直接進(jìn)入維持治療。與其它類型 NHL 不同，LBL 在達(dá)到完全緩解后，還需進(jìn)行維持治療，其目的是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡，達(dá)到徹底清除殘留病灶 的目的?？偗煶碳s為 24 個(gè)月。治療過程中需定期進(jìn)行評估，包括骨髓常規(guī)、骨髓 MRD 的檢測及瘤灶的評估，了解緩解狀 態(tài)，及時(shí)調(diào)整治療方案。

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的預(yù)防及治療：原則上去除了顱腦 放療(包括 CNS3 病人)，以加強(qiáng)化療、增加鞘注加強(qiáng) CNS 侵 犯的預(yù)防和治療。

(1)CNS1 的治療：所有病人均接受預(yù)防性三聯(lián)鞘注及 4 療程大劑量 MTX 化療，其中 T-LBL 5 g/m² ;B-LBL 3 g/m²。 整個(gè)化療過程中，B-LBL 至少 IT 20 次，T-LBL 22 次。

(2)CNS2 的治療：在誘導(dǎo)緩解 VDLP 方案中(第 8、22 天)增加 2 次三聯(lián)鞘注，即每周一次，共 5 次。全程共 22～ 24 次。

(3)CNS3 的治療：在誘導(dǎo)緩解 VDLP 方案中(第 8、22 天)增加 2 次三聯(lián)鞘注，即每周 1 次，共 5 次。延遲強(qiáng)化Ⅰ VDLD (第 1、15 天)增加 2 次鞘注。全程共 26～30 次。

(4)維持治療期間的 CNS 治療：CNS2(包括中樞臨近部位侵犯者)、CNS3 病人維持治療期間增加兩次鞘注。T-LBL 維持治療期間每 4 周鞘注 1 次，共 12 次;B-LBL 每 8 周鞘注 1 次，共 8 次。 注：按年齡三聯(lián)鞘注劑量(見附表 3)。

5.睪丸浸潤的治療原則

(1)當(dāng)診斷時(shí)存在睪丸無痛性腫大等典型睪丸浸潤的癥 狀時(shí)，不一定必須行活檢，可通過 B 超確診。若經(jīng)過誘導(dǎo)及 鞏固治療后睪丸腫物消失，B 超檢查睪丸實(shí)質(zhì)回聲恢復(fù)正?？刹环暖煛?/p>

(2)若經(jīng)過誘導(dǎo)及鞏固治療后仍有持續(xù)存在的睪丸腫 物，需行活檢。經(jīng)病理證實(shí)仍存在睪丸浸潤者，于鞏固治療 M 后需行雙側(cè)睪丸放療，劑量為 18-24Gy。

(二)化療方案

1.初始誘導(dǎo)化療方案：VDLP 方案+兩療程 CAM 方案。

(1)VDLP 方案誘導(dǎo)治療：長春新堿(VCR)1.5 mg/(m²·d)，每周 1 次，共 4 次， 每次最大絕對量不超過 2 mg，d8、d15、d22、d29，共 4 次;柔紅霉素(DNR)25 mg/(m²·d)，靜脈滴注 6 小時(shí)入， 每周 1 次，d8、d15、d22、d29，共 4 次; 左旋門冬酰胺酶(L-Asp)5000 u/(m²·d)，d8、d11、 d14、d17、d20、d23、d26、d29，Q2d，共 8 次，肌肉注射; 若 L- ASP 過敏可予培門冬酶(PEG-ASP)2500 IU/m²，肌肉 注射，d9，d23，共 2 劑;潑尼松(PDN)60 mg/(m²·d)，d1～d28，口服，第 29～ 35 天遞減至停。 PDN 對于 腫 瘤 負(fù) 荷 大 的 患 者 起 始 劑 量 [(0.2 ～ 0.5 mg/(kg·d)]開始一周內(nèi)逐漸增至 60mg/(m²·d)，以免發(fā)生 腫瘤溶解綜合征。 單聯(lián) MTX 鞘注，d1;三聯(lián)鞘注(TIT)，CNS1：d15、d33; CNS2、CNS3：d8、d15、d22、d33。

(2)CAM 方案：若患兒無發(fā)熱、無嚴(yán)重感染;ANC≥0.5 ×10⁹/L，PLT≥50×10⁹/L 時(shí)，可于 d36 開始第一輪 CAM 方案。 共 2 個(gè)療程 CAM 方案，具體藥物見下： 環(huán)磷酰胺(CTX)1000 mg/(m²·d)，1 次，d1，水化堿化 3 天; 美司那 400mg/(m²·次)，于靜脈滴注 CTX 的 0h、4h、8h， d1; 阿糖胞苷(Ara-C)75 mg/(m²·d) ，d3～d6，d10～d13, 共 8 天; 6-巰基嘌呤(6-MP)60 mg/(m²·d)，共 14 天。 三聯(lián)鞘注，d10。 休療 1-2 周;ANC≥0.5×10⁹/L，PLT≥50×10⁹/L;無發(fā) 熱及嚴(yán)重感染;開始第 2 輪 CAM。

2.緩解后鞏固治療

(1)低危組和中危組鞏固治療 M 方案： CAM2 結(jié)束后 1-2 周，無發(fā)熱、無嚴(yán)重感染;肌酐清除率 值正常;肝功能 ALT/AST≤10 倍正常上限值;膽紅素≤3 倍 正常上限值，ANC≥0.5×10⁹/L，PLT≥50×10⁹/L 時(shí)可以開始 鞏固治療方案 M。 CAM2 后血象回升即復(fù)查骨穿，并行瘤灶評估，未見明 確殘留病灶，可以開始 M 方案化療。具體藥物如下：大劑量甲氨喋呤(MTX)3～5 g/(m²·d),每兩周 1 次， 共 4 次[T-LBL:5 g/(m²·次);B-LBL:3g/(m²·次)]，d8、d22、 d36、d50;四氫葉酸鈣(CF)15 mg/m²，6 小時(shí) 1 次，3～8 次，根 據(jù) MTX 血藥濃度給予調(diào)整。 6-MP 25 mg/(m²· d)，不超過 56 天，根據(jù) WBC 調(diào)整劑 量。 三聯(lián)鞘注：d8、d22、d36、d50。 應(yīng)用大劑量 MTX 期間需要進(jìn)行水化、堿化，并監(jiān)測 MTX 血藥濃度。45 小時(shí)查 MTX 濃度小于 0.25μmol/L 為正常。若 MTX 高于正常，根據(jù)濃度調(diào)整 CF 用量和次數(shù)(見附表 4)。

(2)高危組鞏固治療方案： CAM2 后血象回升即復(fù)查骨穿，并行瘤灶評估，按照危險(xiǎn)度分組進(jìn)入高危組病人可以進(jìn)入鞏固治療高危(HR)方案化 療。 CAM2 結(jié)束后 1～2 周，無發(fā)熱、無嚴(yán)重感染;肌酐清除 率值正常;肝功能 ALT/AST≤10 倍正常上限值;膽紅素≤3 倍正常上限值;ANC≥1×10⁹/L，PLT≥100×10⁹/L 時(shí)可以開 始 HR 方案，順次包括 HR-1、HR-2、HR-3 方案。

① HR-1 方案： DXM 20mg/(m²·d)，口服或靜脈推注，d1～d5; VCR 1.5 mg/m 2/次(最大 2 mg)，靜脈推注，d1，d6; HD-MTX 5 g/(m²·次)，靜脈滴注，d1;CF 15 mg/(m²·次)， 6 小時(shí) 1 次，3～8 次，根據(jù) MTX 血藥濃度調(diào)整; CTX 200 mg/(m²·次)，12 小時(shí) 1 次，靜脈滴注，d2～ d4，共 5 次，HD-MTX 結(jié)束后 7h 開始予;美司那 70 mg/(m²·次)， 于靜脈滴注 CTX 的 0h、4h、8h; Ara-c 2000 mg/(m²·次)， 12 小時(shí) 1 次，d5，共 2 次; L-ASP 25000 u/(m²·d)靜脈滴注 2 小時(shí)以上，d6、d11; 如果 L-ASP 過敏 PEG-ASP 2500 u/(m²·次)，肌肉注射，d6; TIT d1。

② HR-2 方案： DXM 20 mg/(m²·d)，口服或靜脈推注，d1～d5; 長春地辛(VDS)3 mg/(m²·次)，靜脈推注，d1，d6; HD-MTX 5 g/m²/次，靜脈滴注，d1;CF 15mg/(m²·次)， 6 小時(shí) 1 次，3～8 次，根據(jù) MTX 血藥濃度調(diào)整; 異環(huán)磷酰胺(IFO)800 mg/(m²·次)，靜脈滴注，12 小 時(shí) 1 次，d2～d4，共 5 次，HD-MTX 結(jié)束后 7h 開始予;美司 鈉 300 mg/(m²·次)，靜脈滴注，IFO 0h、4h、8h; DNR 30 mg/(m²·次)，靜脈滴注，d5; L-ASP 25000 u/(m²·次)，靜脈滴注 2 小時(shí)以上，d6、d11;如果 L-ASP 過敏 PEG-ASP 2500 u /(m²·次)，肌肉注 射，d6; TIT d1。

③ HR-3 方案： DXM 20 mg/(m²· d)，口服或靜脈推注，d1～d5; Ara-c 2000 mg/(m²·次)，靜脈滴注，12 小時(shí) 1 次，d1～ d2; 依托泊苷(VP-16)100 mg/(m²·次)，靜脈滴注，12 小 時(shí) 1 次，共 5 次，d3～d5; L-ASP 25000 u/(m²·次)，靜脈滴注 2 小時(shí)以上，d6、 d11;如果 L-ASP 過敏 PEG-ASP 2500 u/(m²·次)，肌肉注射， d6; TIT d5。

3 療程HR 方案后行骨髓和瘤灶評估，CR 的病人之后再重 復(fù) HR-1、HR-2、HR-3 方案，基于 MTX 濃度監(jiān)測的四氫葉酸 解救。如果有瘤灶進(jìn)展或出現(xiàn)新發(fā)瘤灶需出組，改 用二線方案治療。

3.延遲強(qiáng)化 I 治療

(1)VDLD 方案：當(dāng)鞏固方案結(jié)束后約 2 周，無發(fā)熱、無 嚴(yán)重感染;ANC≥1×10⁹/L，PLT≥100×10⁹/L 時(shí)可開始此方 案化療。本療程化療前復(fù)查骨髓，并行瘤灶評估。 具體藥物如下： VCR 1.5 mg/(m²· d)，每周 1 次，低危組和中危組共 3次，D1、8、15;高危組共 4 次，d1、d8、d15、d22，每次最大絕對量不超過 2 mg; DNR 或阿霉素(ADR)25 mg/(m²· d)，每周 1 次，低危 組和中危組共 3 次，d1、d8、d15;高危組共 4 次，d1、d8、 d15、d22; L-asp 10000 u/(m²·d)，肌肉注射，Q2d，d1、d4、d7、 d10，共 4 次;L-ASP 過敏可予培門冬酶(PEG-ASP)2500 IU/(m² 次)，肌肉注射，d4，共 1 劑。 DXM 8～10mg/(m²· d)，d1～d7，d15～d21; 三聯(lián)鞘注：d1、d15(僅 CNS3 者增加 2 次 IT)。

(2)CAM 方案: 休療 1～2 周;ANC≥1×10⁹/L，PLT≥100 ×10⁹/L;無發(fā)熱及嚴(yán)重感染;肌酐值正常;開始 CAM 方案化療。具體藥物如下： 環(huán)磷酰胺(CTX)1000 mg/(m²· d)，1 次，d1，水化堿 化 3 天;美司那 400 mg/(m²·次)，于靜脈滴注 CTX 的 0h、4h、 8h，d1; 阿糖胞苷(Ara-C)75 mg/(m²· d)，d3～d6，d10～d13, 共 8 天; 6-巰基嘌呤(6-MP)60 mg/(m²· d)，共 14 天。 三聯(lián)鞘注，d3。休療約 2 周，無發(fā)熱及嚴(yán)重感染;ANC≥0.2×10⁹/L，PLT ≥50×10⁹/L;可開始維持治療。

4.中間維持治療。中危組病人完成延遲強(qiáng)化I后進(jìn)入 8 周中間維持治療(即用 8 周 6-MP+MTX/VD 方案，具體方案為： 6-MP 50 mg/(m²·d)，持續(xù)睡前空腹口服共 8 周;MTX 20 mg/m²， 每周 1 次，共 8 次，口服或肌肉注射，根據(jù) WBC 調(diào)整方案中 6-MP 的劑量。VCR 1.5 mg/(m²· d)，1 次，d1，每次最大絕對量不超過 2 mg;DXM 6mg/(m²· d)，d1～d5。三聯(lián)鞘注， d1。

5.延遲強(qiáng)化Ⅱ治療

(1)VDLD 方案：中危組病人完成中間維持治療后復(fù)查骨髓，并行瘤灶評估，處于完全緩解狀態(tài)，進(jìn)入延遲強(qiáng)化Ⅱ治 療。當(dāng)患兒無發(fā)熱、無嚴(yán)重感染;ANC≥1×10⁹/L，PLT≥100 ×10⁹/L 時(shí)可開始此方案化療。具體藥物如下： VCR 1.5 mg/(m²· d)，每周 1 次，共 3 次，d1、d8、d15， 每次最大絕對量不超過 2 mg; DNR 或阿霉素(ADR)25 mg/(m²· d)，每周 1 次，共 3 次，d1、d8、d15; L-asp 10000 u/(m²· d)，肌肉注射，Q2d，d1、d4、d7、 d10，共 4 次;L-ASP 過敏可予培門冬酶(PEG-ASP)2500 IU/m²， 肌肉注射，d4，共 1 劑。 DXM 8-10mg/(m²· d)，d1～d7，d15～d21; 三聯(lián)鞘注：d1。

(2)CAM 方案: 休療 1～2 周;ANC≥1×10⁹/L，PLT≥100 ×10⁹/L;無發(fā)熱及嚴(yán)重感染;肌酐值正常;開始 CAM 方案 化療。具體藥物如下： 環(huán)磷酰胺(CTX)1000 mg/(m²· d)，1 次，d1，水化堿 化 3 天; 美司那 400dmg/(m²· 次)，于靜脈滴注 CTX 的 0h、4h、 8h，d1; 阿糖胞苷(Ara-C)75 mg/(m²· d) ，d3～d6，d10～d13, 共 8 天; 6-巰基嘌呤(6-MP)60 mg/(m²· d) ，共 14 天。 三聯(lián)鞘注，d3。

6.維持治療方案：低危組和高危組病人完成延遲強(qiáng)化I后進(jìn)入維持治療階段。即 6-MP+MTX 方案期間每 4 周插入 VD 方案一次。 開始維持治療時(shí)行瘤灶評估，維持治療前四個(gè)循環(huán)每 8 周評估一次(包括骨髓檢查)，以后每 8 周小評估一次(簡 單影像學(xué)檢查，無骨穿、腰穿)，每 16 周大評估 1 次(包括 腦脊液和骨髓檢查)。

(1)6-MP+MTX 方案： 6-MP 50 mg/(m²· d)，持續(xù)睡前空腹口服; MTX 20 mg/m²，每周 1 次，口服或肌肉注射 根據(jù) WBC 調(diào)整方案中的藥物劑量。

(2)VD 方案： VCR 1.5 mg/(m²·d)，1 次，每次最大絕對量不超過 2 mg; DXM 6～8 mg/(m²· d)，d1～d5。 總治療療程： 約 2.5 年。

(三)LBL 復(fù)發(fā)后的治療策略

大約 10%～20%進(jìn)展期 LBL 屬難治或復(fù)發(fā)病例。緩解后一 旦復(fù)發(fā)，往往病情極其兇險(xiǎn)，迅速全身多臟器轉(zhuǎn)移，再次緩 解困難，預(yù)后極差

生存率僅為 10%～30%。補(bǔ)救治療主要包括再次誘導(dǎo)和造血干細(xì)胞支持的強(qiáng)化 治療。補(bǔ)救的目標(biāo)是盡快達(dá)到穩(wěn)定的二次緩解(second complete remission ， CR2 )， 盡 早 行 造 血 干 細(xì) 胞 移 植 (haematopoietic stem cell transplant，HSCT)。

挽救化療常用的二線治療的細(xì)胞毒類藥物有異環(huán)磷酰胺、去甲氧柔 紅霉素、卡鉑等?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明復(fù)發(fā) LBL 未經(jīng) HSCT 幾乎無 治愈的機(jī)會，而相比自體 HSCT(autologous HSCT，auto-HSCT)， 異基因 HSCT(allogenic-HSCT，allo-HSCT)雖有較高的治 療相關(guān)死亡，但具有更高的無病生存率，auto-HSCT 復(fù)發(fā)率 明顯高于 allo-HSCT。 1.T-LBL 挽救治療

(1)奈拉濱(Nelarabine，Arranon)：是脫氧鳥苷類 似物 9-b-D-阿糖呋喃糖鳥嘌呤(ara-G)的前體藥物，對 T 淋巴母細(xì)胞的 DNA 合成具有選擇性抑制作用而致細(xì)胞死亡。 是一種有效的 T 細(xì)胞特異性細(xì)胞毒藥物，用于治療難治、復(fù)發(fā)的 T-LBL/ALL，它可單藥治療或與其他細(xì)胞毒藥物聯(lián)用。 兒童應(yīng)用劑量 650 mg/(m²· d) ×5 d，21d 一療程，Ⅰ/Ⅱ 期兒童及成人研究，單藥反應(yīng)率 14%～55%。常見的副作用為劑量依賴型神經(jīng)毒性，表現(xiàn) 2 級或 3 級感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變 和肌肉骨骼疼痛，有的病人表現(xiàn)頭痛、嗜睡、感覺遲鈍、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)等，多為可逆性的。

其他副作用為血液毒 性、惡心嘔吐等消化道反應(yīng)。 奈拉濱治療復(fù)發(fā)/難治 T-ALL/LBL 最常用的聯(lián)合化療是 環(huán)磷酰胺加依托泊苷，Leah 等報(bào)道 5/7 CR，其中 4 例得以 進(jìn)行 HSCT，但僅 1 例存活，其他病人死于疾病進(jìn)展和治療相 關(guān)合并癥。除了聯(lián)合化療，K Burley 報(bào)道 1 例移植后復(fù)發(fā)的 T-ALL 采用奈拉濱加供者細(xì)胞回輸達(dá)到持續(xù) CR。Annalisa 等 提出可以根據(jù)病人基因表達(dá)譜，把奈拉濱選擇性地聯(lián)合 PI3K、 Bcl2、MEK 抑制劑，以增加其療效。

(2)達(dá)雷木單抗(Daratumumab)：CD38 人源化單抗， CD38抗原在化療前后或在復(fù)發(fā)后T-ALL/LBL細(xì)胞上表達(dá)穩(wěn)定， 可能成為良好的治療靶點(diǎn)。并可作為 CAR-T 細(xì)胞治療的靶點(diǎn)，目前均在探索中。

(3)其他：如 PI3K 抑制劑、mTOR 抑制劑或 PI3K-mTOR 雙重抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于高危 PTEN 缺失的病人;魯 索利替尼(ruxolitinib)：JAK/STAT 通路抑制劑，能夠克服 糖皮質(zhì)激素耐藥等均在研究中。

2.B-LBL 挽救治療

(1)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)：可用于治療初治和復(fù)發(fā)的 Ph + ALL / LBL，通過靶向作用于 BCR/ABL 融合基因從而發(fā)揮療效。伊馬替尼單藥有效率達(dá) 70%，聯(lián)合化療 CR 率可達(dá) 90%。第二代達(dá)沙替尼和尼羅替尼可用于對伊馬替尼耐藥的 病人，具有透過血腦屏障的特性，療效優(yōu)于伊馬替尼。

(2)CD19 特異性嵌合抗原受體 T 細(xì)胞(CAR T 細(xì)胞)： 治療復(fù)發(fā)/難治 B-ALL/LBL CR 率達(dá)到 70%～92%，療效顯著， 緩解后可橋接移植，CAR-T 細(xì)胞治療的毒性為細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性。

(3)其他如雙特異性抗體(Blinatumomab)、硼替佐米(Bortezomib)等，治療復(fù)發(fā)/難治ALL/LBL均有一定療效。

(四)造血干細(xì)胞移植

1.對化療過程中多個(gè)評估點(diǎn)顯示對化療不敏感，中期評 估 有 明 確 殘 留病 灶 ; 或 存 在 預(yù) 后 不 良 基 因 ： 具 有 t(9;22)/BCR-ABL1、MLL 重排等，可按高危組方案化療，完 成三療程高危方案包括 HR-1、HR-2、HR-3 后行異基因造血 干細(xì)胞移植。

2.對于原發(fā)瘤灶復(fù)發(fā)或骨髓復(fù)發(fā)或治療中進(jìn)展的病人 通過挽救治療能夠達(dá)到完全緩解或部分緩解獲得移植機(jī)會者，需盡快行異基因造血干細(xì)胞移植。

六、合并癥的處理

(一)對存在上腔靜脈壓迫綜合征、氣道梗阻的病人的 處理原則 大約 10%T-LBL 可能出現(xiàn)嚴(yán)重的氣道梗阻(伴或不伴上腔靜脈壓迫綜合征)，為真正腫瘤急癥。

1.對此類病人尚未經(jīng)病理確診者，禁忌應(yīng)用全身麻醉手術(shù)活檢。

2.可先予小化療(如潑尼松 60 mg/m 2口服或 VP 方案) 緩解呼吸困難，于用藥后 24～48 小時(shí)內(nèi)癥狀控制后盡早行 病理檢查，并應(yīng)選擇侵襲性最小的操作確診，可以考慮取材 順序?yàn)椋汗撬?、胸腹水、淺表淋巴結(jié)、皮膚或其他淺表可疑瘤灶、深部淋巴結(jié)或腫物穿刺活檢、瘤灶手術(shù)取活檢。化療 前需簽署未確診化療協(xié)議書，告知家長化療可能影響病理結(jié) 果而無法確診。

3.對伴有上腔靜脈壓迫綜合征的病人應(yīng)避免上肢輸液。

(二)腫瘤溶解綜合征的處理 存在高腫瘤負(fù)荷的、化療前已有高尿酸血癥、腎功能損 害、少尿水腫的病人為發(fā)生腫瘤溶解綜合征的高危人群，需采取積極的預(yù)防和治療措施。

1.嚴(yán)密監(jiān)測各項(xiàng)生命體征、出入量、體重、血電解質(zhì)、 肝腎功能。

2.應(yīng)用別嘌醇減少尿酸生成： 10mg/(kg· d)[300mg/(m²· d)]，分2～3次口服。必要時(shí)應(yīng) 用尿酸氧化酶0.1～0.15 mg/(kg· 次)可迅速降低尿酸水平。

3.積極水化利尿：3000 ml/(m² d)[125 ml/(m²· h)]， 用1/4～1/3張液體，一般不用含鉀液。給予速尿0.5～1 mg/(kg·次)，Q12h利尿，保證出入平衡，維持尿量大約在 125 ml/(m²· h)。補(bǔ)充足夠液體，可不必堿化，以防堿化條件下磷酸鹽和黃嘌呤在腎小管沉積進(jìn)一步加重腎損傷。

(三)對有神經(jīng)系統(tǒng)侵犯或壓迫的病人處理原則 盡快完善檢查，盡早化療，以防腦、脊髓或周圍神經(jīng)壓 迫或侵犯過久，造成神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)延遲甚至不可逆的損傷。并按 CNS2、CNS3 給予鞘注。

七、治療中其他注意事項(xiàng)

(一)化療后監(jiān)測 血常規(guī)，ANC <0.5×10⁹/L，PLT<100×10⁹/L，可皮下 注射粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)5μg/(kg·d)至ANC>1×10⁹/L 停用。

(二)化療藥物毒副反應(yīng)的判定標(biāo)準(zhǔn) 按 NCI 不良反應(yīng)的分級標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE version 4.0，2009) 監(jiān)測，化療前后均需注意檢測心電圖、超聲心動(dòng)圖、肝腎功、尿常規(guī)、血淀粉酶、凝血功能等加以預(yù)防。

(三)預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎 常規(guī)口服復(fù)方磺胺異噁唑[25 mg/(kg· d)，每天 2 次]， 每周服 3 天停 4 天，化療開始直到化療結(jié)束后 3 個(gè)月。HD-MTX 用前 24 小時(shí)到用 MTX 后至少 72 小時(shí)停用復(fù)方磺胺異噁唑

八、停藥后隨診時(shí)間及評估內(nèi)容

(一)首次評估(停藥 3 個(gè)月) 復(fù)查骨髓常規(guī)、基因和 MRD;瘤灶評估包括 B 超、CT 等， 最好做 PET/CT;復(fù)查免疫功能及心電圖、心臟彩超;復(fù)查肝 腎功、LDH。

(二)停藥第 1、2 年每 3 個(gè)月 1 次簡單評估，包括骨穿和瘤灶的影像學(xué)檢查 (B 超和 CT 平掃)及肝功和 LDH。每 6 個(gè)月 1 次大評估，包 括骨穿和瘤灶評估：相關(guān) B 超、增強(qiáng) CT 檢查或 MR、免疫功能、肝功和 LDH 等。

(三)停藥第 3 年以后 每半年評估 1 次，主要做骨穿和瘤灶的影像學(xué)(B 超和 CT 平掃)及肝功和 LDH。視情況加做內(nèi)分泌激素及智商等檢 查。

九、轉(zhuǎn)診條件

(一)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院沒有診療條件、沒有治療經(jīng)驗(yàn)的需將病 人轉(zhuǎn)診至有治療條件的上級醫(yī)院以保證療效。

(二)具有高腫瘤負(fù)荷或腫瘤合并癥的危重病人需轉(zhuǎn)診 至有經(jīng)驗(yàn)的上級醫(yī)院以挽救生命。

(三)經(jīng)上級醫(yī)院治療后穩(wěn)定、達(dá)到完全緩解的病人可 轉(zhuǎn)診至有治療條件的下一級醫(yī)院繼續(xù)治療，例如維持治療的 病人。期間建議定期回上級醫(yī)院進(jìn)行瘤灶評估。如維持期間發(fā)生嚴(yán)重的合并癥，如嚴(yán)重感染，可轉(zhuǎn)回上級醫(yī)院進(jìn)行搶救。