初級中藥師考試中藥制劑學(xué)復(fù)習(xí)資料：第七單元液體藥劑

　　第七單元 液體藥劑

　　一、 概述：

　　1 、 液體藥劑的含義與特點(diǎn)

　　含義：是藥物分散在液體介質(zhì)中所制成的供內(nèi)服或外用的一類制劑。

　　特點(diǎn)：分散度大，吸收快，作用迅速;給藥途徑多;濃度可控、易分劑量、便于服用、適于兒童和

　　老年患者。但穩(wěn)定性差、運(yùn)輸不便。

　　2 、 液體藥劑的分類

　　(1)按分散系統(tǒng)分為：

　　真溶液： 粒徑小于1nm

　　膠體溶液： 粒徑為1～100nm (高分子溶液和溶膠)

　　乳濁液：粒徑為0、1～100μm

　　混懸液：粒徑為0、5～10μm

　　溶膠、乳濁液和混懸液均屬非均相分散體系。

　　(2)按給藥途徑分：內(nèi)服液體藥劑，外用液體藥劑，注射用液體藥劑。

　　二、表面活性劑

　　( 一)表面活性劑的含義與特點(diǎn)

　　1、含義：凡是能夠顯著降低兩相間表面張力的物質(zhì)

　　2、組成：長鏈的有機(jī)化合物，同時含有極性的親水基團(tuán)和非極性親油基團(tuán)

　　3、特點(diǎn)：表面活性劑分子會自動富集到溶液表面并產(chǎn)生定向排列，在溶液中形成正吸附，改變液體的表面性質(zhì)，降低表面張力。

　　( 二)表面活性劑的基本性質(zhì)

　　1、膠束和臨界膠束濃度

　　表面活性劑在水溶液中達(dá)到一定濃度后，表面活性分子急速地聚集形成分子或離子的締合體，稱

　　為膠束或膠團(tuán)。盡管其濃度繼續(xù)增加，但其降低表面張力的能力已不再明顯增強(qiáng)。表面活性劑在溶液

　　中開始締合形成膠團(tuán)時的濃度稱為臨界膠團(tuán)濃度(CMC)。 臨界膠團(tuán)濃度的大小與其結(jié)構(gòu)和組成有關(guān)，

　　同時受溫度、pH以及電解質(zhì)等外部條件的影響。

　　2、親水親油平衡值(HLB值)指表面活性劑分子中兩種基團(tuán)的親水性和親油性的強(qiáng)弱的平衡值。

　　表面活性劑的HLB值愈高，其親水性愈強(qiáng);HLB值愈低，其親油性愈強(qiáng)。

　　不同用途的表面活性劑要求不同的HLB 值，如水溶液中增溶劑的HLB 值的最適范圍為15～18以上;O/W 型乳化劑的HLB 值為8～16;W/O型乳化劑的HLB 值為3～8;潤濕劑的HLB 值為7～9，消泡劑的為0、8～3，去污劑13～16等。

　　3、起曇和曇點(diǎn)

　　定義：通常表面活性劑的溶解度隨溫度升高而加大，但某些含聚氧乙烯基 的非離子型表面活性劑

　　的溶解度開始隨溫度升高而加大，當(dāng)達(dá)到某一溫度時，其溶解度急劇下降，使溶液出現(xiàn)混濁或分層，

　　但冷卻后又恢復(fù)澄明。這種由澄清變成混濁或分層的現(xiàn)象稱為起曇。該轉(zhuǎn)變溫度稱為曇點(diǎn)。

　　原因：由于含聚氧乙烯基的表面活性劑與水所形成的氫鍵在溫度升高到曇點(diǎn)后斷裂，從而導(dǎo)致溶

　　解度急劇下降，出現(xiàn)混濁或分層。冷卻后氫鍵重新形成，恢復(fù)澄明。

　　表面活性劑的曇點(diǎn)可因鹽類或堿性物質(zhì)的加入而降低。含有起曇現(xiàn)象表面活性劑的制劑，應(yīng)注意加熱滅菌溫度對制劑穩(wěn)定性的影響。

　　4、表面活性劑的毒性

　　陽離子型表面活性劑的毒性一般最大，其次是陰離子型表面活性劑，非離子型表面活性劑的毒性最小。

　　陽離子型和陰離子型的表面活性劑還有較強(qiáng)的溶血作用。非離子型表面活性劑的溶血作用一般比較輕微，其中聚山梨酯類表面活性劑的溶血作用通常較其他含聚氧乙烯基的表面活性劑更小。

　　(三)常用的表面活性劑

　　1、陰離子型表面活性劑

　　(1)高級脂肪酸鹽(肥皂類)：通式(RCOO_)nMn+ 常用烴鏈再C11～C18 之間，以硬脂酸、油酸、月桂酸等常用。有堿金屬皂、堿土金屬皂和有機(jī)胺皂等。

　　特點(diǎn)：具有良好的乳化能力，但容易被酸破壞，堿土金屬皂還可被鈣、鎂鹽等破壞，電解質(zhì)可使之鹽析;有一定的刺激性，一般只用于外用制劑。

　　(2)硫酸化物：主要是硫酸化油和高級脂肪醇的硫酸酯類，分子通式為ROSO3-M+，其中高級醇烴鏈R在C12～ C18 之間。①硫酸化蓖麻油，俗稱土耳其紅油，為無刺激性的去污劑和潤濕劑，也可用于揮發(fā)油或水不溶性殺菌劑的增溶;②高級脂肪醇硫酸酯類，常用的有十二烷基硫酸鈉(又名"月桂醇硫酸鈉")、十六烷基硫酸鈉(又名"鯨蠟醇硫酸鈉")、十八烷基硫酸鈉(又名"硬脂醇硫酸鈉")等。

　　特點(diǎn)：乳化性很強(qiáng)，并較肥皂類穩(wěn)定，主要用作外用軟膏劑的乳化劑。

　　(3)磺酸化物 常用的有：①脂肪族磺酸化物，如二辛基琥珀酸磺酸鈉(商品名"阿咯索――18")等;②烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸鈉，廣泛用作洗滌劑。

　　2、陽離子型表面活性劑

　　本類起表面活性作用的部分是陽離子。如苯扎氯銨(潔爾滅)、苯扎溴銨(新潔爾滅)、氯化(溴化)十六烷基吡淀等。

　　特點(diǎn)：水溶性大，在酸性或堿性溶液中均較穩(wěn)定，除具有良好的表面活性外，還具有很強(qiáng)的殺菌作用，因此主要用于殺菌和防腐。

　　3、兩性離子型表面活性劑

　　本類表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中同時具有正、負(fù)電荷基團(tuán)，從而具有陰、陽離子表面活性劑結(jié)合在一起的特性。

　　特點(diǎn)：在堿性介質(zhì)中呈陰離子型表面活性劑的性質(zhì)，起泡性好，去污力強(qiáng);在酸性介質(zhì)呈陽離子型表面活性劑的性質(zhì)，殺菌力很強(qiáng)。

　　(1)天然的兩性離子型表面活性劑常用的是卵磷脂。不溶于水，對油脂的乳化能力強(qiáng)，可制得乳滴細(xì)小而不易破壞的乳劑，可用于制備注射用乳劑。

　　(2)合成的兩性離子型表面活性劑有氨基酸型和甜菜堿型 由胺鹽構(gòu)成的為氨基酸性，季銨鹽構(gòu)成的為甜菜堿型。氨基酸型在等電點(diǎn)親水性弱，可沉淀。甜菜堿型不論在酸性、堿性或中性均易溶，等電點(diǎn)無沉淀。

　　4、非離子型表面活性劑 在水中不解離，親水基團(tuán)主要是聚氧乙烯基和多元醇的羥基，親油基團(tuán)是長鏈脂肪酸(醇)以及烷基或芳基的等。

　　特點(diǎn)：毒性和溶血作用較小，不解離、不易受電解質(zhì)和溶液pH 的影響，能與大多數(shù)藥物配伍應(yīng)用，因而應(yīng)用廣泛，可供外用和內(nèi)服，部分品種可用于注射劑。

　　(1)脂肪酸山梨坦類 商品名為司盤類(Spans)。

　　本類表面活性劑親油性較強(qiáng)，常用作W/O型乳劑的乳化劑或O/W型乳劑的輔助乳化劑。

　　(2)聚山梨酯類 商品為吐溫類(Tweens)。

　　由于分子中含有大量親水性的聚氧乙烯基團(tuán)，故其親水性顯著增強(qiáng)，成為水溶性表面活性劑，主要用作O/W型乳劑的。

　　(3)聚氧乙烯脂肪酸酯類 它們的水溶性和乳化性很強(qiáng)，常用作O/W 型乳劑的乳化劑。如賣澤類表面活性劑。

　　(4)聚氧乙烯脂肪醇醚類 商品名為芐澤類。常用的品種有西土馬哥(由聚乙二醇與十六醇縮合而成)。常用作乳化劑和增溶劑

　　(5)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 常用的有普朗尼克類，如普朗尼克F-68(泊洛沙姆188)。是良好的乳化劑，亦可用作潤濕、分散等用途。

　　( 四)表面活性劑在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

　　(一)增溶

　　(二)乳化

　　(三)潤濕

　　(四)起泡與消泡

　　(五)去污

　　(六)其他 用作中藥有效成分的輔助浸提、片劑的輔助崩解或潤滑、混懸劑的助分散和助懸以及軟膏基質(zhì)和栓劑基質(zhì)的組成等。

　　三、增加藥物溶解度的方法

　　(一)增溶

　　(一)增溶的原理

　　溶液中表面活性劑分子的疏水基團(tuán)相互吸引、締合形成膠團(tuán)。被增溶藥物根據(jù)其極性大小，以不同方式與膠團(tuán)結(jié)合，進(jìn)入膠團(tuán)的不同部位，而使藥物的溶解度增大。

　　影響增溶的因素有：

　　1.增溶劑的性質(zhì)、用量及使用方法

　　增溶劑的使用方法影響增溶效果。通常宜將增溶劑被增溶藥物混合均勻，最好使藥物溶解，然后再用溶劑分次稀釋至規(guī)定體積。

　　2.被增溶藥物的性質(zhì) 被增溶藥物的同系物中，藥物的相對分子質(zhì)量愈大，被增溶量通常愈小。

　　3.溶液的pH及電解質(zhì)等

　　pH：溶液的pH增大，有利于弱堿性藥物的增溶，溶液的pH減小，有利于弱酸性藥物的增溶。

　　(二)助溶

　　一些難溶于水的藥物由于第二種物質(zhì)的加入而使其在水中溶解度增加的現(xiàn)象，稱為助溶。加入的第二種物質(zhì)稱為助溶劑。

　　機(jī)理：難溶性藥物與助溶劑形成可溶性絡(luò)合物、有機(jī)分子復(fù)合物以及通過復(fù)分解反應(yīng)生成可溶性鹽類。

　　(三)制成鹽類 弱酸弱堿類藥物，制成鹽類增加其溶解性。

　　(四)應(yīng)用混合溶劑 有時溶質(zhì)在混合溶劑中的溶解度要比在各單一溶劑中的溶解度大，這種現(xiàn)象稱為潛溶性，具有潛溶性的混合溶劑稱為潛溶劑。

　　常由乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400與水等組成。

　　四、各類液體藥劑

　　(一)真溶液型液體藥劑

　　真溶液型液體藥劑系指藥物以小分子或離子形式分散于分散介質(zhì)中形成的供內(nèi)服或外用的均相液體制劑。常用溶劑為水、乙醇、脂肪油等。屬于真溶液的劑型有溶液劑、芳香水劑(露劑)、醑劑、甘油劑等。

　　特點(diǎn)：分散度大，吸收快，作用迅速，體系穩(wěn)定

　　(二)膠體溶液型液體藥劑

　　1、概述

　　膠體溶液型液體藥劑系指質(zhì)點(diǎn)大小在1～100nm 范圍的分散相分散于分散介質(zhì)中形成的液體制劑。分散介質(zhì)大多為水，少數(shù)為非水溶液。

　　1.高分子溶液 又稱為親水膠體，高分子化合物以單分子形式分散于分散介質(zhì)中形成的均相體系，為熱力學(xué)穩(wěn)定體系。如：胃蛋白酶、阿拉伯膠等。

　　明膠、瓊脂等在溫?zé)釛l件下為粘稠、可流動的液體，溫度低時，呈鏈狀分散的高分子化合物形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，成為不流動的半固體，稱為凝膠。

　　2.溶膠 分散相質(zhì)點(diǎn)以多分子聚集體(膠體微粒)分散于液體介質(zhì)中形成的膠體分散體系稱為溶膠，又稱為疏液膠體。屬于高度分散的熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。但具有動力學(xué)穩(wěn)定性。外觀澄明，但具有乳光。

　　(三)乳濁液型液體藥劑

　　1、含義 兩種互不相溶的液體經(jīng)乳化制成的粒徑大多在0.1～100μm之間的非勻相分散體系的液體藥劑，也稱乳劑。分散相以細(xì)小液滴的形式分散于分散介質(zhì)中。又稱為不連續(xù)相或內(nèi)相，分散介質(zhì)又稱為連續(xù)相或外相。乳劑兩種基本類型：水相為外相，油相為內(nèi)相的稱為水包油(O/W)，油相為外相，水相為內(nèi)向，稱為油包水 (W/O)。

　　2、特點(diǎn) 液滴分散度大，藥物吸收快，作用迅速;外用乳劑能改善藥物對皮膚、粘膜的滲透性;靜脈注射用乳劑注射后分布較快，有靶向性，藥效高。

　　3 、常用乳化劑

　　(1)合成乳劑：常用表面活性劑，乳化能力強(qiáng)，性質(zhì)較穩(wěn)定

　　(2)天然乳化劑：大多數(shù)表面活性較小;多數(shù)有較大的黏度，能增加乳劑的穩(wěn)定性。常用的有：

　?、侔⒗z，O/W 型乳化劑;②磷脂，包括卵磷脂或大豆磷脂，O/W 型乳化劑，乳化能力有較強(qiáng)，一

　　般用量1%～3%。純品用于注射用乳劑。③西黃著膠，O/W型乳化劑。

　　4、乳化劑的選用要求

　　乳化劑的選用應(yīng)根據(jù)分散相與分散介質(zhì)的性質(zhì)、乳劑的類型及其穩(wěn)定性等綜合考慮。

　　(1)安全無毒性，刺激性小。

　　(2)應(yīng)具有不同類型乳劑所要求的HLB值。

　　HLB混合乳化劑=(WA?HLBA+WB?HLBB)/(WA+WB)

　　例如：45%的司盤-60(HLB=4、7)和55%吐溫-60(HLB=14、9)，混合的HLB

　　HLB混合=4、7*0、45+14、9*0、55/0、45+0、55=10、31

　　陰陽離子表面活性劑不得混合使用，同樣，與藥物具有相反電荷的離子型表面活性劑也不能混合使用。

　　5、乳劑的穩(wěn)定性

　　乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的非均相體系，由于分散體系及外界條件的影響，常常導(dǎo)致乳劑分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、破裂以及酸敗等。

　　(1)分層：乳劑放置后出現(xiàn)的分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因主要是由于分散相與分散介質(zhì)之間存在密度差異。減小密度差，增加分散介質(zhì)的黏度，可以減慢分層速度。

　　(2)絮凝 分散相的液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象。它的產(chǎn)生與分散相液滴表面電荷的減少有關(guān)，乳劑中加入電解質(zhì)或離子型乳化劑均可能影響液滴帶電荷情況。

　　(3)轉(zhuǎn)相 由于某些條件的變化而使乳劑類型改變的現(xiàn)象，主要由乳化劑的性質(zhì)改變引起。

　　(4)破裂 乳劑中液滴聚集后乳化膜破裂，液滴合并，并與分散介質(zhì)分離成不想混溶的兩層。導(dǎo)致乳劑破裂的主要原因是乳化劑的穩(wěn)定性被破壞。

　　(5)酸敗 乳劑受外界因素或微生物作用，使體系中油或乳化劑發(fā)生變質(zhì)的現(xiàn)象。可加入抗氧劑或防腐劑。

　　( 四)混懸液型液體藥劑

　　1、含義與特點(diǎn)

　　混懸液型液體藥劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散在液體介質(zhì)中形成的非勻相液體制劑，也包括干混懸劑，即難溶性固體藥物與適宜輔料制成粉末狀物或顆粒狀物，臨用時加水振搖即可分散(或崩散)成混懸液的液體制劑?；鞈乙何⒘Ａ揭话銥?.5～10μm，小者可為0、1μm，大者

　　可為50μm。分散介質(zhì)大多為水。屬于粗分散體系。

　　適宜于制成混液型液體藥劑的藥物有：①治療劑量在給定的溶劑體積內(nèi)不能全部溶解的難溶性藥物;②兩種溶液混合時藥物的溶解度降低而析出固體微粒;③為了發(fā)揮長效作用。

　　為了安全用藥，毒性藥物或劑量小的不宜制成混懸液?；鞈乙盒鸵后w藥劑用時振搖勻以確保服用劑量的準(zhǔn)確。

　　2、混懸液型液體藥劑的穩(wěn)定劑

　　(1)潤濕劑 適用于疏水性藥物制備混懸液，常用的潤濕劑是HLB值在7～9的表面活性劑。聚山梨酯類，司盤類

　　(2)助懸劑 能增加分散介質(zhì)的黏度，降低微粒的沉降速度;含能被藥物微粒吸附在表面形成機(jī)械性或電性保護(hù)膜，防止微粒間互相聚集或產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變。

　?、俚头肿又鷳覄?，如甘油、糖漿等;

　　②高分子助懸劑 天然――阿拉伯膠，用量5%～15%;西黃芪膠，0、5%～1%;瓊脂0、3～0、5%等合成――甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇等，一般用0、3～0、5%

　?、酃杷犷?，如膠體二氧化硅、硅酸鋁、硅皂土等。

　?、苡|變膠

　　(3)絮凝劑與反絮凝劑 加入適量的電解質(zhì)可使混懸微粒Zeta 電位降低到一定的程度，微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。形成絮狀聚集體的過程稱為絮凝，加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。絮凝沉降振蕩后恢復(fù)混懸狀態(tài);加入電解質(zhì)可使混懸微粒Zeta 電位升高，阻礙微粒之間的碰撞聚集，此過程稱為反絮凝，起反絮凝作用的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。

　　同一電解質(zhì)因用量不同，可起絮凝作用或反絮凝作用。