2012年初級藥師考試輔導(dǎo)：發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制

　　2012年藥師病理生理基礎(chǔ)：發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制

      (一)體溫調(diào)節(jié)中樞

　　目前一般認(rèn)為體溫調(diào)節(jié)中樞位于POAH，該區(qū)含有溫度敏感神經(jīng)元，對來自外周和深部溫度信息起整合作用。損傷該區(qū)可導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)障礙。而另外一些部位，如中杏仁核(medialamydaloidnucleus，MAN)、腹中膈(ventralseptalarea，VSA)和弓狀核則對發(fā)熱時(shí)的體溫產(chǎn)生負(fù)向影響。刺激這些部位可使體溫上升超過正常難以逾越的熱限。因此，目前傾向于認(rèn)為，發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)涉及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)部位。李楚杰等在此基礎(chǔ)上提出了發(fā)熱體溫正負(fù)調(diào)節(jié)學(xué)說，認(rèn)為發(fā)熱體溫調(diào)節(jié)中樞可能有兩部分組成，一個(gè)是正調(diào)節(jié)中樞，主要包括POAH等，另一個(gè)是負(fù)調(diào)節(jié)中樞，主要包括VSA、MAN等。當(dāng)外周致熱信號通過這些途徑傳入中樞后，啟動體溫正負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制，一方面通過正調(diào)節(jié)介質(zhì)使體溫上升，另一方面通過負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)限制體溫升高。正負(fù)調(diào)節(jié)相互作用的結(jié)果決定調(diào)定點(diǎn)上移的水平及發(fā)熱的幅度和時(shí)程。因此，發(fā)熱體溫調(diào)節(jié)中樞是由正、負(fù)調(diào)節(jié)中樞構(gòu)成的復(fù)雜的功能系統(tǒng)。傳統(tǒng)上把發(fā)熱體溫調(diào)節(jié)中樞局限于POAH的觀點(diǎn)應(yīng)予修正。

　　(二)致熱信號傳入中樞的途徑

　　1.EP通過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)入腦這是一種較直接的信號傳遞方式。研究中觀察到，在血腦屏障的毛細(xì)血管床部位分別存在有IL-1、IL-6、TNF的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，推測其可將相應(yīng)的EP特異性地轉(zhuǎn)運(yùn)入腦。另外，作為細(xì)胞因子的EP也可能從脈絡(luò)叢部位滲入或者易化擴(kuò)散入腦，通過腦脊液循環(huán)分布到POAH.但這些推測還缺乏有力的證據(jù)，需待進(jìn)一步證實(shí)。

　　2.EP通過終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞終板血管器(organumvasculosumlaminaeterminalis，OVLT)位于視上隱窩上方，緊靠POAH，是血腦屏障的薄弱部位。該處存在有孔毛細(xì)血管，對大分子物質(zhì)有較高的通透性。EP可能由此入腦。但也有人認(rèn)為，EP并不直接進(jìn)入腦內(nèi)，而是被分布在此處的相關(guān)細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等)膜受體識別結(jié)合，產(chǎn)生新的信息(發(fā)熱介質(zhì)等)，將致熱原的信息傳入POAH.

　　3.EP通過迷走神經(jīng)向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞發(fā)熱信號最近的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子可刺激肝巨噬細(xì)胞周圍的迷走神經(jīng)將信息傳入中樞，切除膈下迷走神經(jīng)(或切斷迷走神經(jīng)肝支)后腹腔注射IL-1，或靜脈注射LPS不再引起發(fā)熱。因?yàn)楦蚊宰呱窠?jīng)節(jié)旁神經(jīng)上有IL-1受體，肝臟kupffer細(xì)胞又是產(chǎn)生這類因子的主要細(xì)胞。因此，是否存在肝臟產(chǎn)生的化學(xué)信號激活迷走神經(jīng)從而將發(fā)熱信號傳入中樞的機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。

　　(三)發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)

　　大量的研究證明：EP無論以何種方式入腦，但它們?nèi)匀徊皇且鹫{(diào)定點(diǎn)上升的最終物質(zhì)，EP可能是首先作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱中樞介質(zhì)的釋放，繼而引起調(diào)定點(diǎn)的改變。發(fā)熱中樞介質(zhì)可分為兩類：正調(diào)節(jié)介質(zhì)和負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)。

　　1.正調(diào)節(jié)介質(zhì)

　　(1)前列腺素E(prostaglandinE，PGE)實(shí)驗(yàn)中將PGE注入貓、鼠、兔等動物腦室內(nèi)引起明顯的發(fā)熱反應(yīng)，體溫升高的潛伏期比EP短，同時(shí)還伴有代謝率的改變，其致熱敏感點(diǎn)在POAH;EP誘導(dǎo)的發(fā)熱期間，動物CSF中PGE水平也明顯升高。PGE合成抑制劑如阿司匹林、布洛芬等都具有解熱作用，并且在降低體溫的同時(shí)，也降低了CSF中PGE濃度。在體外實(shí)驗(yàn)中，ET和EP都能刺激下丘腦組織合成和釋放PGE.

　　(2)Na+/Ca2+比值實(shí)驗(yàn)顯示，給多種動物腦室內(nèi)灌注Na+使體溫很快升高，灌注Ca2+則使體溫很快下降;降鈣劑(EGTA)腦室內(nèi)灌注也引起體溫升高。在用標(biāo)記的Na+和Ca2+灌注貓腦室的研究中還發(fā)現(xiàn)，在致熱原性發(fā)熱期間，Ca2+流向CSF，而Na+則被保持在腦組織中。這些研究資料表明：Na+/Ca2+比值改變在發(fā)熱機(jī)制中可能擔(dān)負(fù)著重要中介作用，EP可能先引起體溫中樞內(nèi)Na+/Ca2+比值的升高，再通過其它環(huán)節(jié)促使調(diào)定點(diǎn)上移。

　　(3)環(huán)-磷酸腺苷(cAMP)目前已有越來越多的事實(shí)支持cAMP作為重要的發(fā)熱介質(zhì)：①外源性cAMP(二丁酰cAMP，Db-cAMP)注入貓、兔、鼠等動物腦室內(nèi)迅速引起發(fā)熱，潛伏期明顯短于EP性發(fā)熱。②Db-cAMP的中樞致熱作用可被磷酸二酯酶抑制劑(減少cAMP分解)ZK62711和茶堿所增強(qiáng)，或被磷酸二酯酶激活劑(加速cAMP分解)尼克酸減弱。腺苷酸環(huán)化酶抑制劑(抑制cAMP生成)蘇林金氏桿菌外毒素(exotoxinofBacillusThuringiensis)對外源性cAMP引起的發(fā)熱沒有影響，但能減弱致熱原和PGE引起的發(fā)熱。③在ET、葡萄球菌、病毒、EP以及PGE誘導(dǎo)的發(fā)熱期間，動物CSF中cAMP均明顯增高，后者與發(fā)熱效應(yīng)呈明顯正相關(guān)。但高溫引起的過熱期間(無調(diào)定點(diǎn)的改變)，CSF中cAMP不發(fā)生明顯的改變。④ET和EP雙相熱期間，CSF中cAMP含量與體溫呈同步性雙相變化，下丘腦組織中的cAMP含量也在兩個(gè)高峰期明顯增多。

　　鑒于上述研究，許多學(xué)者認(rèn)為cAMP可能是更接近終末環(huán)節(jié)的發(fā)熱介質(zhì)。

　　(4)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素(corticotrophinreleasinghormone，CRH)是一種41肽的神經(jīng)激素，主要分布于室旁核和杏仁核。大量的研究表明：CRH是一種發(fā)熱體溫中樞正調(diào)節(jié)介質(zhì)。IL-1、IL-6等均能刺激離體和在體下丘腦釋放CRH，中樞注入CRH可引起動物腦溫和結(jié)腸溫度明顯升高。用CRH單克隆抗體中和CRH或用CRH受體拮抗劑阻斷CRH的作用，可完全抑制IL-1b、IL-6等EP的致熱性。但也有人注意到，TNFa和IL-1a性發(fā)熱并不依賴于CRH.并且在發(fā)熱的動物，腦室內(nèi)給予CRH可使已升高的體溫下降。因此，目前傾向于認(rèn)為，CRH可能是一種雙向調(diào)節(jié)介質(zhì)。